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申请/专利权人：阿维纳斯运营公司;基因泰克公司

摘要：本公开涉及双官能化合物，其可用作SMARCA2或BRM靶蛋白的调节剂。特别地，本公开涉及双官能化合物，其在一端含有结合至VonHippel‑LindauE3泛素连接酶的配体，并且在另一端含有结合所述靶蛋白的部分，使得所述靶蛋白被置于所述泛素连接酶附近以实现靶蛋白的降解和抑制。本公开表现出与靶蛋白的降解抑制相关的广泛的药理活性。用本公开的化合物和组合物治疗或预防由所述靶蛋白的聚集或累积引起的疾病或病症。

主权项：1.一种具有以下化学结构的双官能化合物：PTM―L―ULM，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体、溶剂合物、多晶型物或前药，其中：aL是连接ULM和PTM的化学连接部分，并且具有由下式表示的化学结构单元-ALq-，其中：ALq是与ULM、PTM或两者中的至少一者连接的基团；q是大于或等于1的整数；每个AL独立地选自由以下各项组成的组：CRL1RL2、O、SO2、NRL3、CONRL3、CO、CRL1＝CRL2、C≡C、任选地被1-6个RL1和或RL2基团取代的C3-11环烷基、任选地被1-6个RL1和或RL2基团取代的C3-11杂环基、任选被1-6个RL1和或RL2基团取代的芳基和任选地被1-6个RL1和或RL2基团取代的杂芳基，其中RL1或RL2各自独立任选地连接至其他基团以形成任选地被1-4个RL5基团取代的环烷基和或杂环基部分；并且RL1、RL2、RL3、RL4和RL5各自独立地为卤素、C1-8烷基、OC1-8烷基、NHC1-8烷基、NC1-8烷基2、C3-11环烷基、芳基、杂芳基、C3-11杂环基、OC3-8环烷基、NHC3-8环烷基、NC3-8环烷基C1-8烷基、OH、NH2、CC-C1-8烷基、CCH、CH＝CHC1-8烷基、CC1-8烷基＝CHC1-8烷基、CC1-8烷基＝CC1-8烷基2、COC1-8烷基、CO2H、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2CONHC1-8烷基或CONC1-8烷基2；并且b所述ULM是结合VonHippel-LindauE3泛素连接酶的E3泛素连接酶结合部分，并具有由下式表示的化学结构： 其中：W3选自任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或的组；R9和R10独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的羟烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基，或者R9、R10和它们所附接的碳原子形成任选取代的环烷基；R11选自任选取代的杂环基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、的组；R12选自H或任选取代的烷基的组；R13选自H、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的环烷基烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环基羰基或任选取代的芳烷基的组；R14a、R14b各自独立地选自H、胺、卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的羟基烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的酰胺、任选取代的烷基-酰胺、任选取代的烷基-氰基、任选取代的烷基-磷酸酯、任选取代的杂烷基、任选取代的烷基-杂环烷基、任选取代的烷氧基-杂环烷基、COR26、烷基-COR26、CONR27aR27b、NHCOR26或NHCH3COR26的组，并且R14a和R14b中的另一者是H；或者R14a、R14b与它们所附接的碳原子一起形成任选取代的3至5元环烷基、杂环烷基、螺环烷基或螺杂环基，其中所述螺杂环基不是环氧化物或氮丙啶；W5是任选取代的苯基、任选取代的萘基或任选取代的5-10元杂芳基；R15选自H、卤素、CN、C≡CH、OH、NO2、NR27aR27b、OR27a、CONR27aR27b、NR27aCOR27b、SO2NR27aR27b、NR27aSO2R27b、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的环烷基；或任选取代的杂环基的组；每个R16独立地选自卤素、CN、任选取代的烷基、任选取代的烷基胺、任选取代的卤代烷基、羟基或任选取代的卤代烷氧基的组；o是0、1、2、3或4；R18独立地选自H、卤素、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或接头的组；每个R26独立地选自H、OH、任选取代的烷基或NR27aR27b；每个R27a和R27b独立地为H、任选取代的烷基、任选取代的环烷基，或者R27a和R27b与它们所附接的氮原子一起形成4-6元杂环基；p是0、1、2、3或4，并且所述ULM的表示所述PTM与所述ULM的化学连接部分的附接位点；并且c所述PTM是具有选自以下各项的化学结构的小分子SMARCA2蛋白靶向部分： 其中是与所述化学连接部分的附接点例如，所述化学连接部分附接到所示环的碳或所示环的非芳基氮。

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