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申请/专利权人：南京海鲸药业股份有限公司

摘要：本发明公开一种度骨化醇的制备方法及其应用，以维生素D2为起始原料，依次通过环化反应、取代反应形成硅醚保护基、开环反应、氧化反应、取代反应形成硅醚保护基、脱保护反应后，合成固态中间体，再经光异构化反应制出度骨化醇；该固态中间体的化学结构式如下所示：。本发明通过对最后两步反应进行调整，先进行脱保护，再进行光照反应，所得中间体4为新型结构的固体化合物，易于纯化和质控，经过光照后得到度骨化醇，产品纯度高、收率稳定。

主权项：1.一种度骨化醇的制备方法，其特征在于：以维生素D2为起始原料，依次通过环化反应、取代反应形成硅醚保护基、开环反应、氧化反应、取代反应形成硅醚保护基、脱保护反应后，合成固态中间体，再经光异构化反应制出度骨化醇；该固态中间体的化学结构式如下所示： 包括以下步骤：1维生素D2先与二氧化硫气体发生环化反应，并在咪唑的作用下，进一步与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，形成硅醚保护基，得中间体1；反应方程式如式1所示： 2在碳酸氢钠的存在下，步骤1所得中间体1发生开环反应，得中间体2；反应方程式如式2所示： 3在N-甲基吗啉氧化物和二氧化硒的存在下，步骤2所得中间体2发生氧化反应，并在咪唑的作用下，进一步与叔丁基二甲基氯硅烷发生取代反应，形成硅醚保护基，得中间体3；反应方程式如式3所示： 4在四丁基氟化铵的存在下，步骤3所得中间体3发生脱保护反应，得中间体4；反应方程式如式4所示： 5在9-氨基吖啶、三乙胺的存在下，中间体4在光照条件下进行光异构化反应，生成度骨化醇；反应方程式如式5所示： 步骤5中所述度骨化醇的合成方法具体为：向乙酸乙酯中加入步骤4所得中间体4，搅拌溶解后，转入光照反应釜中，N2置换三次，加入9-氨基吖啶和三乙胺，-5～5℃光照反应2～3h后，加入马来酸酐，搅拌反应1h后，加入饱和碳酸钠溶液洗涤，再加入饱和氯化钠溶液洗涤，将所得有机相减压浓缩后，再通过硅胶柱层析纯化得粗品，再将粗品分散于甲醇中打浆、过滤，并将所得滤渣减压干燥，得度骨化醇；所述步骤5中乙酸乙酯、中间体4、9-氨基吖啶、三乙胺、马来酸酐、饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液、甲醇的用量比例为5L:50.0～55.0g:5.0g:5.5g:2.5g:1L:1L:500mL。

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