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申请/专利权人：厦门胜泽泰医药科技有限公司

摘要：本发明涉及一种半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，具体包括如下步骤：a）、用半连续液相法合成片段a：N‑端全保护6肽；用半连续液相法合成片段b：中端全保护6肽；用连续液相法合成片段c：C‑端全保护8肽；b）、将片段a和b缩合后脱保护，得到片段d，即N‑端全保护12肽；c）、将片段d和片段c缩合得到比伐芦定全保护肽；d）脱除所有保护基团得到比伐芦定粗品。本发明比传统的液相合成比伐芦定具有：耗费溶剂更少、放大生产更加安全、不使用贵金属催化剂、操作更简单、工艺周期更短、成本更低、更适合工业化规模生产等优势。

主权项：1.一种半连续液相合成比伐芦定的合成工艺，其特征在于，具体包括如下步骤：a）、用半连续液相法合成片段a：N-端全保护6肽Boc-D-Phe-Pro-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OH；用半连续液相法合成片段b：中端全保护6肽HCl.H-Gly-Gly-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe；用连续液相法合成片段c：C-端全保护8肽HCl.H-GluOtBu-GluOtBu-Ile-Pro-GluOtBu-GluOtBu-TyrtBu-Leu-OtBu；b）、将片段a和b缩合后脱保护，得到片段d，即N-端全保护12肽Boc-D-Phe-Pro-Argpbf-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OH；c）、将片段d和片段c缩合得到比伐芦定全保护肽Boc-D-Phe-Pro-Argpbf-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-GluOtBu-GluOtBu-Ile-Pro-GluOtBu-GluOtBu-TyrtBu-Leu-OtBu；d）脱除所有保护基团得到比伐芦定粗品；所述片段a的合成工艺是先分别液相合成短肽中间体Boc-D-Phe-Pro-OH和H-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OMe，然后使两个短肽中间体缩合得到Boc-D-Phe-Pro-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OMe，然后用氢氧化钠脱除保护基并酸化得到Boc-D-Phe-Pro-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OH片段a；短肽中间体H-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OMe是连续液相合成工艺的一步法合成得来，H-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OMe合成路线为：Fmoc-Pro-OH+缩合剂+添加剂→Fmoc-Pro-活性酯+甘氨酸+碱→Fmoc-Pro-Gly-OH+缩合剂+添加剂+甘氨酸甲酯盐酸盐→Fmoc-Pro-Gly-Gly-OMe+二乙胺→H-Pro-Gly-Gly-OMe+Fmoc-Argpbf-OH+缩合剂+添加剂→Fmoc-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OMe+二乙胺→H-Argpbf-Pro-Gly-Gly-OMe；所述片段b的合成工艺是先分别液相合成短肽中间体Fmoc-Gly-Gly-活性酯和HCl.H-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe，然后使两个短肽中间体缩合得到Fmoc-Gly-Gly-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe，然后用二乙胺脱除保护基最后再用盐酸酸化得到HCl.H-Gly-Gly-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe片段b；短肽中间体HCl.H-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe是连续液相合成工艺的一步法合成得来，HCl.H-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe合成路线为：Fmoc-Gly-OH+缩合剂+添加剂→Fmoc-Gly-活性酯+H-AspOtBu-OH+碱→Fmoc-Gly-AspOtBu-OH+缩合剂+添加剂+苯丙氨酸甲酯盐酸盐→Fmoc-Gly-AspOtBu-Phe-OMe+二乙胺→H-Gly-AspOtBu-Phe-OMe+Fmoc-AsnTrt-OH+缩合剂+添加剂→Fmoc-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe+二乙胺→H-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe+HCl→HCl.H-AsnTrt-Gly-AspOtBu-Phe-OMe；所述片段c的合成工艺是先分别液相合成短肽中间体Fmoc-GluOtBu-GluOtBu-活性酯和HCl.H-Ile-Pro-GluOtBu-GluOtBu-TyrtBu-Leu-OtBu，然后用二乙胺脱除保护基，最后再用盐酸酸化得到HCl.H-GluOtBu-GluOtBu-Ile-Pro-GluOtBu-GluOtBu-TyrtBu-Leu-OtBu片段c；各短肽中间体的提纯采用萃取、洗涤、析晶沉淀工艺，所有Fmoc保护基脱保护试剂是二乙胺。

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