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申请/专利权人：上海交通大学;新加坡国立大学;麻省理工学院

摘要：本发明涉及一种基于柔性聚合物的微管，该微管具有约4μm至约1000μm的内径和可变的外径，其中该微管的横截面形状可以是例如圆形、矩形、方形、三角形、椭圆形、星形或不规则形。本发明还涉及一种制作该柔性微管的方法和包含该柔性微管的装置。

主权项：1.一种制作包含聚合物的柔性微管的方法，该方法包括：将金属丝浸入到包含可热固化聚合物的池中；将该丝加热第一时间段，从而引起该可热固化聚合物在该丝的表面处固化；将该丝从该池中拉出；将该丝加热第二时间段，从而固化附加可热固化聚合物并且产生涂覆有聚合物的丝；将该涂覆有聚合物的丝浸入到带有超声处理的液体浴中，从而松开聚合物与丝的接触；将该丝从该涂覆有聚合物的丝中移除，从而产生聚合物微管；以及加热该聚合物微管，从而产生柔性微管，该微管具有4μm至1000μm的内径和可变的外径，其中，该内径和外径在该微管的长度各处以其相应的直径计是均匀的。

全文数据：多功能、柔性且可生物相容的弹性体微管相关申请本申请要求于2016年3月3日提交的美国临时申请号62302,919的权益。上述申请的全部传授内容通过援引并入本文。背景技术由诸如聚二甲基硅氧烷PDMS等弹性体材料制成的微流体装置通常由微流体通道组成，这些微流体通道被专门设计用于执行诸如微米和纳米级实体诸如生物分子、细胞和粒子的微米级操纵、分析和分选等任务。然而，微流体装置的常规制造常常涉及复杂的光刻过程，该过程成本昂贵、将微流体通道的几何结构限制在矩形横截面并且难以形成复杂的三维3D微结构。所有这些缺陷构成了该技术未能被更广泛采用的障碍。发明内容描述了由多种弹性体材料制造微流体管微管的新颖、便宜且有效的方法。这些微管的内径可以在约4μm至约1000μm的范围内，并且外径是可变的且可以根据需要进行控制。这些微管的长度可以根据最终用途而变化。这些微管可以具有任何期望的横截面形状，例如圆形、矩形、方形、三角形、椭圆形、星形或不规则形。使用这些弹性体微管作为基本构件，现今可以在无需进行光刻的情况下设计和生产微流体装置。这不仅从根本上改变了设计和构建微流体装置的方式，而且还提供了随意改变微流体装置的设计而无需再次重新设计和重新制造整个微流体装置的多功能性。相反，可以添加或移除这些微管以改变可以呈二维2D或甚至3D构型的微流体装置的设计。这些弹性体微管的组装和拆卸能力使得能够根据需要且在期望时使微通道快速定型成几乎任何架构。因此，已经看到了成本的显著降低以及设计、构建和测试这些微流体装置所花时间的显著减少。此外，这些微管可以是可生物相容的、柔性的、透气的和高度透明的，并且成为生产用于各种应用的生物医学装置例如柔性微流体装置、人造皮肤、片上器官organs-on-chip、血管和毛细管网模拟装置、光微流体装置和3D生物反应器等的优异候选者。在第一方面，本发明是一种包含聚合物的柔性微管，该微管具有约4μm至约1000μm的内径和可变的外径。该微管的横截面形状可以是例如圆形、矩形、方形、三角形、椭圆形、星形或不规则形。在该第一方面的一个实施例中，该聚合物是有机硅弹性体、紫外线敏感聚合物、导电聚合物、热塑性聚合物、热固性聚合物、聚酰亚胺、导电橡胶或聚氨酯。该有机硅弹性体可以是例如聚二甲基硅氧烷、苯基-乙烯基有机硅、甲基-硅氧烷、氟-硅氧烷或铂固化的硅橡胶。该紫外线敏感聚合物可以是例如由MYPolymers有限公司生产的具有丙烯酸根甲基丙烯酸根基团的氟化树脂、含苯乙烯-丙烯酸酯的聚合物、聚丙烯酸酯聚烷氧基硅烷、正性光致抗蚀剂例如，基于重氮萘醌的正性光致抗蚀剂或负性光致抗蚀剂例如，基于环氧化物的负性光致抗蚀剂。在该第一方面的另一个实施例中，该微管内径介于约10μm与约800μm之间。在该第一方面的另一个实施例中，该微管的长度为约10μm或更小。在该第一方面的另一个实施例中，该微管是透气的。在该第一方面的另一个实施例中，该微管是透明的。在该第一方面的另一个实施例中，该微管是可生物相容的。在第二方面，本发明是一种制作包含聚合物的柔性微管的方法，该方法包括将丝浸入到包含可热固化聚合物的池中；将该丝加热第一时间段，从而引起该可热固化聚合物在该丝的表面处固化；将该丝从该池中拉出；将该丝加热第二时间段，从而固化附加可热固化聚合物并且产生涂覆有聚合物的丝；将该涂覆有聚合物的丝浸入到带有超声处理的液体浴中，从而松开聚合物与丝的接触；将该丝从该涂覆有聚合物的丝中移除，从而产生聚合物微管；以及加热该聚合物微管，从而产生该第一方面的柔性微管。在该第二方面的一个实施例中，第一时间段的加热是通过沿丝的电流进行的，第二时间段的加热是通过热空气加热元件进行的，液体浴是丙酮浴，并且聚合物微管的加热是通过烘烤进行的。在该第二方面的另一个实施例中，该制作柔性微管的方法包括：将丝浸入到包含预固化的紫外线固化聚合物的池中；将该丝从该池中拉出并放入氩气室中；在紫外线汞灯下使涂覆在该丝周围的紫外线固化聚合物层固化，从而产生涂覆有聚合物的丝；将该涂覆有聚合物的丝浸入到带有超声处理的液体浴中，从而松开聚合物与丝的接触；将该丝从该涂覆有聚合物的丝中移除，从而产生聚合物微管；以及加热该聚合物微管，从而产生该第一方面的柔性微管。在第三方面，本发明是一种包括该第一方面的微管的装置。在该第三方面的一个实施例中，该装置是生物医学装置。在该第三方面的另一个实施例中，该生物医学装置是人造皮肤、片上器官、血管模拟装置、毛细管网模拟装置、光微流体装置、3D生物反应器、药物递送装置、细胞牵拉器cellstretcher、组织工程支架、微型泵或微型阀。附图说明根据以下对如在附图中所展示的本发明示例实施例的更具体描述，上述内容将是显而易见的，在附图中，贯穿这些不同视图的相同附图标记是指相同的部分。这些图不一定是按比例绘制的，而是着重展示本发明的实施例。图1A是用于PDMS微管制造的实验设备的示意图。图1B示出了具有不同内径的圆形横截面的PDMS微管的图像侧视图，ID在每个视图的顶部用文本表示，比例尺：30μm用于IDΦ＝10μm，75μm用于Φ＝25μm，其余为100μm。图1C示出了具有变化的横截面形状的管的横向平面比例尺：250μm。图2A示出了SEM图像，该图像示出了直径为10μm的钨丝。图2B示出了呈现该钨丝的表面的AFM形貌。图2C示出了这些微管的内表面的光滑度和内径。图2D示出了丝直径与由该丝制造的PDMS微管的内径之间的比较。图3A示出了具有不同直径从左到右为25μm、50μm、100μm、250μm和400μm的PDMS微管。图3B示出了ID＝50μm的50cm长PDMS微管。图4示出了内径为250μm的MYpolymer微管的光学图像比例尺：150μm。图5A是曲线图，该曲线图示出了作为管腔内压力的函数的各种微管的内径的归一化膨胀这些微管的内径列于右下角，ODID比是影响管膨胀的一个主要因素，对于所有这些微管而言，ODID＝2:1。图5B示出了光学图像，这些光学图像揭示了一根PDMS微管ID＝50μm且ODID＝2:1的内径随着管腔内压力增加而膨胀。比例为50μm。图6A是使用ID＝100μm的PDMS微管的开关阀的示意图。图6B是使用ID＝100μm的PDMS微管的开关阀的照片，其中该阀通过用夹钳0.5mm宽，由图6B中的全白箭头指示周期性地挤压PDMS微管由黑色箭头指示以干扰管内部的流动由黑框白色箭头指示来实现。图6C示出了荧光图像，分别呈现了如图6B中所实现的阀关闭和阀打开。图6D是在不同频率下阀100μm内径的打开和关闭的时间响应的曲线图，其中阀的打开和关闭由管内部的荧光强度指示图6C，并且示出了作为时间的函数而变化的归一化荧光强度，并且其中荧光信号的突然增加和减小指示微管对机械压缩具有最小延迟的快速响应，并且该阀在高达75Hz的频率硬件极限下运作良好。图7A是压缩ID为100μm的PDMS微管由全白箭头指示的蠕动泵的示意图，其中转子由黑色箭头指示封闭柔性微管并迫使流体随着转子的转动圆形箭头被泵送通过黑框白色箭头该管，并且其中通过以各种速度旋转该转子来实现泵送速率的差异。图7B是图7A中示意性呈现的装置的照片，其中ID＝100μm的PDMS微管由黑色箭头指示结合在电机周围，并且白色箭头指示该管内的流动方向。图7C示出了在图7B所示的蠕动泵的出口中在5分钟的时间段内前进的流体前缘的时间推移图像。图7D是示出蠕动泵的泵送速率与旋转速度使用ID＝100μm的微管的关系的曲线图，其中可以容易地实现～100pLs或更低的流速，该流速比使用可商购获得的小尺寸管380μmID管，INSTECH泵用户手册的相同蠕动泵产生的流速低一到两个数量级。图8A示出了在PDMS微管ID：顶部50μm，底部100μm中生长24小时的上皮细胞的细胞核的荧光图像左图：侧视图；右图：横截面视图，比例尺：50μm。图8B是示出ID＝25μm的圆形微管中的着边效应的典型光学图像，其中上皮细胞与40％血细胞比容的红细胞混合，白色箭头指示流动方向，并且浓缩的红细胞位于该管的中间，并且其中示出了在靠近管壁的不含RBC区域两条白色虚线之间中流动的白细胞比例尺：25μm。图9A示出了分别具有圆形、矩形、方形和五边形形状从左到右的2D微通道的荧光图像，其中所用的PDMS微管具有50μm的ID比例尺：400μm。通过弯曲PDMS微管可以容易地产生具有不同2D几何形状的微通道，其中将这些微管填充荧光素水溶液、使用预制通过机械切割或3D打印的框架卷绕并用共聚焦显微镜成像。图9B示出了具有8字形结左图、金钱结中图和双螺旋右图形状的拟3D微结构的光学显微照片比例尺：150μm。通过弯曲PDMS微管可以容易地产生具有不同拟3D几何形状的微通道，其中将这些微管填充荧光素水溶液、使用预制通过机械切割或3D打印的框架卷绕并用共聚焦显微镜成像。图10A示出了由PDMS微管制成的螺旋微通道的示意图左图是顶视图，右图是侧视图。图10B是示出由内径为100μm的PDMS微管制成的螺旋微流体通道的光学图像。图11A示出了微管的四种不同构型，这些微管形成实现了粒子聚焦的微流体芯片，其中具有100μmID的微管被构造成平面2D螺旋、围绕圆柱体的3D螺旋、3D扭曲和2D螺线形状黑色箭头指示入口，黑色文本显示出口。插图是这些通道的照片。图11B示出了在流经图11A中所示的装置之后被聚焦由白色箭头指示的不同直径每个图像底部的白色文本的微粒，其中对照示出了流经没有任何特殊图案的直管的粒子对于直径为25μm、20μm和15μm的粒子，流速分别为800μlmin、500μlmin和400μlmin，比例尺：150μm。图11C是示出直径为10μm和25μm的粒子在3D螺旋芯片的出口中的不同轨道中流动流速为200μlmin的光学图像。图12A示出了使用微管产生液滴。将微管ID为50μm插入到预制的T型接头中，其中油流经水平通道而水流出该微管由黑色箭头指示，使得该构型能够以高通量模式产生单分散微滴此处，由白色箭头指示水滴比例尺：200μm。图12B示出了使用微管产生液滴。光学图像示出了连续的油流中直径均匀的水滴左图和中断的油流中直径变化的水滴右图，其中白色箭头指示流动方向比例尺：100μm。具体实施方式可商购获得的硅胶管通常通过挤出配混的弹性体混合物而制成，该混合物使用交联反应固化容易地转变成3D弹性体。以下两种反应是优选的：11过氧化物引发的和2铂催化的。在这两种情况下，将前体在使用时混合，然后在室温下挤出，随后在高温烘箱中连续固化。使用不同的模具和心轴生产各种尺寸和壁厚由它们的外径内径或ODID限定的单腔管。必须通过仔细的后固化来除去残留的低聚物或副产物，这可能需要在高温通风烘箱中处理数小时。此外，市场上的硅胶管通常是半透明的并且内径大于300μm，因而不能满足微米级细胞级应用的标准。相比之下，本发明提供内径小至约4μm的微型管，它们小于所有现有的硅胶管。硅微通道和熔融石英微管已经在市场上商业化多年。尽管微流体系统中一些最早的工作实际上的确使用了硅和玻璃，但这些材料在很大程度上已经被塑料所取代。对于水溶液中的生物相关应用，硅和玻璃的使用通常不是必要的且是不合适的。例如，硅较昂贵并且不透可见光和紫外光，因此不能与传统的光学检测方法一起使用。此外，这两种材料都不透气并且非常坚硬，因此没有诸如阀之类的相应装置并且不能用蠕动泵致动。相比之下，归功于弹性体微管的弹性变形性，本发明提供了可以容易地通过本文提出的这些管的机械限制和变形来实现的阀。研究人员已经开发了如下几种在PDMS中制造圆形微通道的方法：1与标准软光刻相结合2，通过在填充有PDMS的微通道内引入增压空气流从而将液体PDMS涂层涂覆在矩形微通道的壁上。然后，液体PDMS的表面张力迫使该涂层呈现圆形横截面，然后通过在压力下烘烤该装置直至固化来保持该圆形横截面。该方法经证实可用于微通道网络以及直通道，并且可通过适当的固化条件实现设计的直径。然而，作为光刻制造方法的延伸，它需要复杂的工序并且难以制造3D网络化通道。2Kim等人报道了一种基于蔗糖纤维的成型、粘合和组装而在PDMS中制造圆柱形微通道的方案3。该方案简单、无需洁净室、环保且能可行地制作复杂的3D微通道架构。然而，预成型的蔗糖纤维模板使用单根纤维一块一块地粘合，这是一个繁琐且低效的过程。一旦纤维的直径小于30μm，还会引起处理上的困难。诸如用在亲水疏水性图案化表面上形成的液体圆柱进行模塑4之类的其他方法只能产生半圆柱形PDMS通道，这将在为完成圆形通道而精确对准两个半通道方面产生困难。相比之下，本发明提供了一种生产用作微流体装置基本构件的微管的更简单、更便宜且更高效率的方法。制作3D微流体通道的另一种替代性且有竞争力的方法是基于3D打印技术5,7。通常，3D微腔网络通过打印3D牺牲细丝模板这些模板在原型制作之后被浸出7b或者使通道腔的壁聚合且随后排出未固化的光聚合物前体7c而形成。具体地讲，在一种利用立体光刻技术的方法中，制造了包含流体元件的模块化且可重构的部件以允许快速组装3D通道路线6。虽然形式优雅，但这些技术受到打印分辨率低的限制，因为“打印的”特征结构的尺寸受到喷嘴尺寸和打印压力或受到激光束直径的限制，这使其成为目前产生小于100μm的特征结构的主要挑战7a。打印装置的粗糙表面还会引起通道中高分辨率成像的问题7a。此外，使用刚性材料进行3D打印难以复制现有的各种PDMS微型阀和微型泵设计。在任一情况下，3D打印方法都依赖于相对昂贵的机器，并且制造单个设计迭代所耗费的成本和时间仍然很高每个装置约200美元7a。相比之下，在本发明中，总制造和材料费用低于2美元，与3D打印方法相比生产成本降低了两个数量级。一旦无机有机材料的固体薄膜从其衬底上释放，便可以由这些膜在不同位置形成例如，卷起微米管纳米管8。这些微管已被用作3D细胞培养支架9和光流控传感器10。然而，制造这些微管以及将它们集成到微流体系统中均需要复杂且昂贵的热沉积如电子束沉积和光刻设备。相比之下，本发明提供了一种节省成本的简单生产方法。由PDMS制成的常规微流体系统通常通过传统的软光刻技术制造。它们已被广泛用于在亚毫米长度尺度上进行流体的研究和操纵。微流体技术的一些特性诸如测定中样品的快速处理和流体的精确控制使得它们成为替代诊断和生物学研究中传统实验方法的有吸引力的候选者。例如，Quake阀11等发明产生了大量的微流体设计和出版物，包括体外模型‘片上器官’12和片上疾病13。相比之下，本发明不受到限于传统软光刻技术的制造方法的阻碍。尽管最近微流体的研究和使用有所增加，但在过去的几十年中，降低传统制造方案成本的变革性技术的开发14仍然没有实现。成本高的原因在于光刻过程需要使用硅晶片。制造、测试和重新设计的周期相对较长。此外，复杂的多层芯片需要复杂的工艺，这涉及到高技术人员对片上实验室lab-on-chip和片上器官系统中的流动控制的开发12,15，从而构成了在生物医学领域和工业中得以广泛采用的技术障碍。下文是对本发明的示例实施例的描述。下文还描述了使本发明与现有技术区分开的独特特征。本发明的PDMS微管可以专门用作微流体装置的基本构件。制造工序涉及简单的机械设备和实验室中容易获得的廉价普通材料。除了与硅胶管相同的优点，诸如生物相容性、独特的机械弹性和化学惰性，我们的PDMS微管具有微米到亚毫米尺寸，并且可以轻松地组装成更复杂的装置。预计这些微管可以有助于显著削减微流体系统的设计、制造和组装成本和时间。此外，这些弹性体微管的组装能力的多功能性优点使人们能够将复杂的微流体装置分解成可组织的功能模块，这可以显著降低甚至消除技术障碍，使更多的最终用户不再需要进入昂贵的微加工实验室就可以参与这种微流体研究。尽管微管在细胞研究中的潜在应用16，但目前市场上仍缺乏具有圆形横截面形状的PDMS微通道。多年来，无法创建血管网络已阻碍了心血管组织工程和片上器官系统的进步5。目前的PDMS微通道在使用传统制造方法制造时通常具有矩形横截面。在此类通道内移动的流体不能模拟在圆形横截面管诸如血管中移动所观察到的抛物线流动剖面17。在低雷诺数流动中，预计速度和剪切应力分布在圆形管状通道中比在具有垂直壁的矩形通道中更具各向同性。在矩形通道内部流动的细胞将根据它们在横截面中的相对位置并且由于各向异性流场而经受不同的机械应力，从而导致不同的细胞活性。本发明的PDMS微管可具有一系列横截面形状，包括内径在约10μm至约400μm范围内的圆形形状。存在进一步缩小或增大的空间。这样的PDMS微管中的细胞将经受比在长方体通道中更类似天然循环系统的应力条件。此外，由于均匀的圆周壁效应，圆形微管中的速度和涡度场没有死角或奇异区域。由常规方法制成的微通道是固定的，因为这些微通道被模塑到PDMS块或层上并且安装在刚性玻璃衬底上。‘Quake阀’代表了利用PDMS的弹性进行阀控制和致动的现有技术11。Quake气动阀使用气动压力通过相邻的通道控制流体通道的打开和关闭。然而，这种复杂的设计需要高级软光刻制造方面的专业知识，从而给最终用户带来挑战，并且制造过程很难自动化以用于批量生产。本发明的PDMS微管为微流体装置中的阀控制和致动提供了独特的解决方案。这些PDMS微管是天然自维持通道，具有优异的机械弹性。PDMS微管中的流动仅通过机械变形就可以容易地打开或关闭。管壁的厚度是可控的，并且光学透明以便于观察，还可渗透氧气二氧化碳。这些优点使其成为用于实现“片上器官”和组织工程应用的支架的优异候选者。相信本发明可满足对可用于微流体系统的可生物相容微管的高度可扩展制造的迫切需求。由于目前在微流体领域中占主导地位的软光刻技术因为高成本和耗时不仅成为了工业应用的瓶颈，因此使用本发明作为PDMS微流体系统的基本构件可以显著降低制造成本并且可将制造周期从数周和数天缩短到数小时。因此，本发明的弹性体微管可以满足市场上对管状微通道的需求。最后，目前市场上还没有小于300μm的透明硅胶管。本发明的最大优点是例如易于使用、成本效益高、具有各种横截面形状、可重构性以及易于组装复杂的2D和3D微流体系统。本发明的微管的潜在应用包括以下这些。细胞分选。已经充分研究了在微循环血流中转移性癌细胞的着边效应。本发明人已观察到在圆形和柔性微管内白细胞的类似着边现象。因此，本发明人提出利用微管内的着边效应从血液中分离病变细胞，诸如循环肿瘤细胞CTC、细菌、镰状贫血细胞以及感染疟疾的红细胞。这种应用将在生物医学领域诸如疾病诊断、预后、疗法和治疗方面开辟巨大的机遇。用于复杂2D和3D微流体系统的基本构建部件。功能性微流体系统可以使用预设计模板相对容易地由微管制成。可以包含不同的材料或者分为多层的复合微管，例如可以根据用户的需求允许对这些微管进行涂覆的核壳型微管。本发明的微管的其他潜在应用包括但不限于光微流体装置、片上器官系统、用于流体控制的微型泵阀、药物控释系统、细胞牵拉器和组织工程支架。实例1-制作基于有机硅弹性体的微管的方法该方法涉及将金属丝通常由铜或钨制成垂直浸入到现混合的PDMS10:1重量比的Sylgard184有机硅弹性体基料和Sylgard184有机硅弹性体固化剂的混合物或UV敏感聚合物MYpolymer,MY-134-XP8,MYPolymers有限公司池中，如图1A所描绘。然后，为制造PDMS微管，将该金属丝连接至可变电源并通过电流加热至～100℃持续3至5分钟。这会产生靠近该金属丝的热场，从而引起PDMS固化。在该丝的表面上形成固化的PDMS薄层，该薄层的厚度取决于加热时间。然后通过直线步进电机以大约200μms的速度将该金属丝从PDMS池中竖直拉出液面，在该丝周围将形成粘性、未固化的PDMS的第二薄层，通过10cm长和2cm直径的圆柱形加热单元图1A中的约90℃至100℃的热空气进一步固化该层。拉出期间PDMS的成珠趋势18受到这种原位热固化的有效抑制图1A，使得能够生产具有均匀外径OD的PDMS微管图1B。然后通过该丝的拉动速度以及该液体PDMS的粘度和表面张力确定该第二层的厚度。PDMS微管的内径ID和横截面形状由嵌入的金属丝直径和横截面设定图1B和图1C，而外径可通过改变拉动速度、PDMS粘度以及加热时间段来控制。将涂覆有PDMS的金属丝拉出约几十厘米并完全浸入到丙酮溶液中超声处理20分钟后立即对其进行切割，超声处理过程将提取任何未反应的弹性体固化剂并致使聚合物轻微溶胀，从而松开PDSM与金属的接触。然后，在丙酮处理之后容易地将PDMS微管从金属丝上拆下。随后在100℃的烘箱中烘烤一小时以除去任何丙酮残余物。该过程比那些需要可溶解模板的过程更简单、更清洁且更快速3,19。PDMS精确复制金属丝模板的外形，从而形成具有相同横截面的微管图1C和图2。因此，这些微管的内表面的光滑度可以通过金属丝的外形来评估。图2A和图2B分别是的钨丝的SEM图像和AFM形貌，示出了形成内部粗糙度为约20-25nm图2C且具有相同ID图2D和良好光学透明度图1B和图3A的PDMS微管的丝的表面。对于圆形管，典型的ID范围为10至400μm图1B，并且它们的OD可通过改变某些实验参数参见上文来控制。重复制作ODID＝3:1、2:1和1:1的圆形微管。尽管它们具有高纵横比高达4000和薄壁，但这些微管在中间部分不会下垂或塌缩，显示出良好的自维持性。这种通用技术允许制造具有足够长度使用我们的实验室设备达至少半米，图3B和各种内径以及不同横截面几何形状图1C的自维持微通道。值得注意的是，该方法易于应用于制造其他聚合物微管。实例2-基于UV敏感聚合物的微管为制造MYpolymer微管，将金属丝从预固化的紫外线固化MYpolymer池中拉出并放入Ar室中。然后使涂覆在该金属丝周围的MYpolymer薄层在UV汞灯350-460nm，纽波特Oriel产品线系统NewportOrielProductLineSystem下原位固化，该汞灯在300W下以0.2Wcm2的照射功率工作。然后将涂覆有MYpolymer的金属丝转移到纯乙醇浴中并超声处理30分钟以除去分散的光引发剂。然后，在乙醇处理之后，可以将MYpolymer微管图4从金属丝上拆下，随后在100℃的烘箱中烘烤一小时以除去任何乙醇残余物。以下表征和列出了与可商购获得的硅胶管相比的PDMS微管的机械特性：特性单位硅胶PDMS微管拉伸强度MPa6.8-8.75-10断裂伸长率％570-795200-400硬度肖氏硬度A：50-80A：43脆化温度℃-80-45最大操作温度℃+215+200颜色-半透明透明虽然这些PDMS微管的直径小得多，但它们显示出与可商购获得的硅胶管相似的特性，且具有略微更好的拉伸强度。自维持特性允许产生中空微管以输送可流动的物质：液体和气体。值得注意的是，当管腔内压力增加到10巴以上时，PDMS微管ODID＝2:1的ID膨胀约两倍图5而没有爆裂，并且在变形后可以可逆地恢复到其原始形状，从而指示具有优异的弹性。为了进行应用演示，以PDMS微管为例。原则上，MYpolymer微管将具有与PDMS微管类似的应用。实例3-PDMS微管作为基本微流体部件管道、阀和泵在我们的实验条件下固化的PDMS通常具有1.5-2.0MPa的杨氏模量，从而允许在适度的致动力下显著挠曲。然后，这种特性为基于微管的微流体装置的阀控制和致动提供了独特的解决方案。这些微管中的流动可以仅通过管道上的可商购获得的机械夹钳施加在其上的机械压缩和释放而容易地控制图6A和图6B。具有圆形横截面的微管用于实现阀控制，因为与矩形和方形通道相比，圆形通道受外部压缩力从边缘到中心封闭，并因此在较低压力下完全密封11。图6A中展示了利用开关阀进行流动控制。横跨这些微管的机械夹点的宽度通常为0.5mm，并且对于ID＝100μm的微管，切换阀的死体积约为π×50μm×50μm×500μm＝3950pl，这与软光刻方法制造的PDMS阀相当11，但比3D打印阀约小四个数量级20。该阀即刻响应机械开关的打开和关闭，而不会有气动阀特有的控制信号的任何滞后11,20。这一优势使其能够以接近75Hz的频率硬件的极限运作，并且在超过20000次致动循环后没有观察到破裂或疲劳迹象。驱动阀门关闭的典型压力为大约100kPa，并且可以通过简单地增加所施加的夹钳压力来抵消更高的背压。类似地，通过用ID＝100μm的单个圆形PDMS微管替换泵送管来实现蠕动泵图7A和图7B。使用出口管0.5mm内径中水柱的运动来计算泵送速率并且实现了100pls的最大泵送速率，这与先前在文献中公布的微流体泵相当11。本发明的系统的最大优点在于易于生产。与通过软光刻11,21和立体光刻20,22制造的复杂且多层的微型阀和微型泵系统相比，本发明的阀和泵具有简单得多的结构并且可以容易地与可商购获得的机械开关一起组装。此外，它们不需要高级工程专业知识和额外的流体力学压力系统来运行。实例4-PDMS微管作为3D细胞培养支架并模拟体内血液流动剖面这些PDMS微管是可生物相容的并且可透气，因此可以用作体外3D培养支架。这些圆形微管ID＝50μm和100μm的内表面被涂上纤连蛋白，并且在内部生长贴壁上皮细胞。图8A示出了附着到这些微管的内表面的细胞的荧光图像，这些细胞形成管状细胞片。微管的透明性、生物相容性和柔性性等优点进一步允许在应力和体内类似微环境下对详细的细胞过程进行研究，该步骤进一步推动组织工程微流体片上器官。使用微流体作为组织工程和药物筛选平台的优势在于它能够精细调节流体的流动条件，包括流速、剪切应力和脉动流，同时还提供用于修改血管网络、内壁表面类型以及用于模仿3D组织架构中的细胞包括生成衬有细胞的腔壁的方法。利用具有不同横截面形状的微管，本发明能够模拟心血管流动条件。通过使全血流入本发明的柔性圆形微管中，能够模拟细胞流经小尺寸毛细血管的流动剖面图8B。清楚地观察到了流动中较大细胞此处为白细胞朝向壁的着边现象图8B，该现象与体内条件中的类似23。粒子着边现象由红细胞RCB介导，红细胞由于与壁的流体动力学相互作用升力倾向于迁移到管中心，从而导致不含RCB的层靠近壁24。简而言之，着边现象是升力对RBC与悬浮粒子之间的竞争及其在流动中的相互作用的结果25，并且了解其特点对进行有效的药物递送具有重要意义。利用柔性且圆形的微管，现在可以准确地模拟细胞在毛细血管中的流动，并研究在动态条件下各个细胞和细胞悬液的行为。实例5-使用柔性PDMS微管快速组装2D和3D功能性微流体通道本发明的良好弹性允许将PDMS微管弯曲成几乎任何2D和3D几何形状图9。图9A呈现了具有圆形、三角形、方形和五边形形状的2D微通道圆形横截面，ID＝50μm。此外，本发明的方法使得能够利用预制通过机械切割或3D打印的框架快速形成3D微通道。图9B示出了利用这些微管通过简单地将微管弯曲并固定成3D形状来形成拟3D通道。图9B左侧示出了由ID＝50μm的管制成的通道，这些通道打结成8字形结形状。最小结的尺寸由微管的实际尺寸OD确定，图9B中的结占据0.5×0.85×0.3mm3的体积。诸如金钱结和双螺旋图9B的其他拟3D通道可以通过类似方法使用或不使用模板来产生。模板的使用可以帮助将微管定位成特定的3D取向，并且没有观察到由于弯曲而导致的管中部的塌缩或下垂。作为对这些微管的应用的概念验证，制作了具有用于微粒或细胞分选的潜在应用的螺旋微通道装置图10和图11。螺旋通道微流体首先由LimChweeTeck教授发明人之一的小组提出，以成功地从数十亿血细胞中分离出少数的循环肿瘤细胞CTC26。他们通过将通道的横截面从方形变成倾斜来进一步改进螺旋芯片以获得更好的分选效率27。然而，根据Kalpakli等人的说法28，具有圆形横截面的弯曲通道具有最高的吞吐量以及明显不同的涡度区，这在分选方面比矩形或倾斜形微通道有效得多。通过仔细平衡圆形曲线通道中剪切力壁引起的升力与横向迪恩拖曳力Deandragforce29，使用ID＝100μm的PDMS微管设计并制造了数个微流体芯片图11A，它们显示出在200-1200μlmin的流速下对微粒直径范围为15μm至25μm的聚焦能力图11B。不对称通道的设计通道的ID和曲率半径满足aDh0.07和De20的先决条件，其中a为粒子直径，Dh为水力直径，De为迪恩数29。在圆柱形管中，观察到粒子从管中心和壁迁移以形成聚焦环，然而在不对称曲线通道中，横向迪恩拖曳流导致环缩减成单个粒子流29图11B。虽然目前螺旋芯片的组装是手动的，但通常生产一个芯片只需不到20分钟。在此需要强调的是，覆盖约2cm2面积的这些芯片完全在洁净室外制造，其时间和资源成本低得多。此外，可以在同一流动中将各种直径的粒子聚焦到特定的流线中图11C，因此它允许通过使用多个出口收集不同的纯级分。对于1％粒子溶液的200μlmin的操作流速，单个手工制作的螺旋芯片可实现大约0.125gh的质量分选速率，而对于典型的大多数微流体系统来说，针对确定性位移描述了30mgh的通量30。通过本发明的装置使通量增加一个数量级表明我们的PDMS微管有望在诊断分离和过滤中得到应用。此外，快速组装和修改常见微流体回路拓扑结构用于产生液滴的T型接头31的能力已经得到证实。微流体的一个重要分支是基于液滴的微流体32。与连续流动系统不同，基于液滴的装置专注于在不混溶相中产生离散体积。使用基于液滴的微流体装置的应用包括化学反应、治疗剂递送、化学分析和诊断测试31。T型接头可以简单地通过将两根PDMS管连接到可商购获得的塑料T型连接器来实现，但为了方便成像，将两根ID＝100μm的微管插入到用金属棒作为模板通过一步成型制成的毫米尺寸的PDMST型接头中图12A。使用两个注射泵驱动载体油和水流进入回路。该回路在大于1μlmin的水流速和大于500μlmin的载体流速下运作良好，并且在一定频率范围30Hz至500Hz，图12A内产生直径范围为200μm至500μm的微水滴。另外，通过控制油的流动，可以利用这种简单的设备产生直径均匀或直径不同的离散水滴图12B。相信本发明的弹性体微管将引起巨大的反响并且从根本上改变微流体系统的设计、制造和使用方式。此外，目前市场上还不存在小于300μm的透明硅胶管。预计这些微管将解决微流体装置的研究人员和开发人员的迫切需求。事实上，这些微管将在微流体动力学研究中提供新的思路，并在片上实验室和片上器官以及柔性微流体装置方面提供新的应用。参考文献1.Colas,A.,ChimieNouvelle1990,830,847.2.Abdelgawad,M.,etal.,AfastandsimplemethodtofabricatecircularmicrochannelsinpolydimethylsiloxanePDMS.LabChip2011,113,545-551.3.Lee,J.,etal.,Sucrose-basedfabricationof3D-networked,cylindricalmicrofluidicchannelsforrapidprototypingoflab-on-a-chipandvaso-mimeticdevices.LabChip2012,1215,2638-2642.4.DeVille,M.,etal.,Simpleandlow-costfabricationofPDMSmicrofluidicroundchannelsbysurface-wettingparametersoptimization.Microfluid.Nanofluid.2012,126,953-961.5.Kolesky,D.B.,etal.,3DBioprintingofVascularized,HeterogeneousCell-LadenTissueConstructs.Adv.Mater.2014,2619,3124-3130.6.Bhargava,etal.,N.,Discreteelementsfor3Dmicrofluidics.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2014,11142,15013-15018.7.aAu,A.K.；Lee,W.；Folch,A.,Mail-ordermicrofluidics:evaluationofstereolithographyfortheproductionofmicrofluidicdevices.LabChip2014,147,1294-1301；bMiller,J.S.,etal.,Rapidcastingofpatternedvascularnetworksforperfusableengineeredthree-dimensionaltissues.Nat.Mater.2012,119,768-774；cKitson,P.J.,etal.,Configurable3D-Printedmillifluidicandmicrofluidic'labonachip'reactionwaredevices.LabChip2012,1218,3267-3271；dDerby,B.,PrintingandPrototypingofTissuesandScaffolds.Science2012,3386109,921-926.8.Schmidt,O.G.；Eberl,K.,Nanotechnology:Thinsolidfilmsrollupintonanotubes.Nature2001,4106825,168-168.9.Xi,W.,etal.,O.G.,Rolled-upFunctionalizedNanomembranesasThree-DimensionalCavitiesforSingleCellStudies.NanoLett.2014,148,4197-4204.10.Harazim,S.M.,etal.,Lab-in-a-tube:on-chipintegrationofglassoptofluidicringresonatorsforlabel-freesensingapplications.LabChip2012,1215,2649-2655.11.Unger,M.A.,etal.,MonolithicMicrofabricatedValvesandPumpsbyMultilayerSoftLithography.Science2000,2885463,113-116.12.Bhatia,S.N.；Ingber,D.E.,Microfluidicorgans-on-chips.Nat.Biotech.2014,328,760-772.13.Zervantonakis,I.K.,etal.,Three-dimensionalmicrofluidicmodelfortumorcellintravasationandendothelialbarrierfunction.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2012,10934,13515-13520.14.Englert,D.L.,etal.,Investigationofbacterialchemotaxisinflow-basedmicrofluidicdevices.Nat.Protocols2010,55,864-872.15.Weaver,J.A.,etal.,Staticcontrollogicformicrofluidicdevicesusingpressure-gainvalves.NatPhys2010,63,218-223.16.Wong,A.D.；Searson,P.C.,Live-CellImagingofInvasionandIntravasationinanArtificialMicrovesselPlatform.CancerRes.2014,7417,4937-4945.17.Whitesides,G.M.,Theoriginsandthefutureofmicrofluidics.Nature2006,4427101,368-373.18.Grilli,S.,etal.,3Dlithographybyrapidcuringoftheliquidinstabilitiesatnanoscale.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2011,10837,15106-15111.19.Lee,J.；Kim,J.,Elastomericmicrowire-basedopticalgasflowmeterwithstretching-enabledtunabilityinmeasurementrange.Opt.Lett.2011,3619,3789-3791.20.Au,A.K.,etal.,3D-printedmicrofluidicautomation.LabChip2015,158,1934-1941.21.Weaver,J.A.,etal.,Staticcontrollogicformicrofluidicdevicesusingpressure-gainvalves.Nat.Phys.2010,63,218-223.22.Rogers,C.I.,etal.,3Dprintedmicrofluidicdeviceswithintegratedvalves.Biomicrofluidics2015,91,016501.23.Goldsmith,H.L.；Spain,S.,Marginationofleukocytesinbloodflowthroughsmalltubes.Microvasc.Res.1984,272,204-222.24.Cantat,I.；Misbah,C.,LiftForceandDynamicalUnbindingofAdheringVesiclesunderShearFlow.Phys.Rev.Lett.1999,834,880-883.25.Kumar,A.；Graham,M.D.,MechanismofMarginationinConfinedFlowsofBloodandOtherMulticomponentSuspensions.Phys.Rev.Lett.2012,10910,108102.26.Hou,H.W.,etal.,Isolationandretrievalofcirculatingtumorcellsusingcentrifugalforces.Sci.Rep.2013,3.27.Warkiani,M.E.,etal.,Slantedspiralmicrofluidicsfortheultra-fast,label-freeisolationofcirculatingtumorcells.LabChip2014,141,128-137.28.aKalpakli,A.,etal.,Deanvorticesinturbulentflows:rockingorrolling？JVis2012,151,37-38；bKalpakli,A.Experimentalstudyofturbulentflowsthroughpipebends.PhDThesis,KTHMechanics,Stockholm,Sweden,2012.29.aHou,H.W.,etal.,Isolationandretrievalofcirculatingtumorcellsusingcentrifugalforces.ScientificReports2013,3,1259；bDiCarlo,D.,etal.,Continuousinertialfocusing,ordering,andseparationofparticlesinmicrochannels.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2007,10448,18892-18897.30.Davis,J.A.,etal.,Deterministichydrodynamics:Takingbloodapart.Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006,10340,14779-14784.31.Teh,S.-Y.,etal.,Dropletmicrofluidics.LabChip2008,82,198-220.32.Atencia,J.；Beebe,D.J.,Controlledmicrofluidicinterfaces.Nature2005,4377059,648-655.在此引用的所有专利、已公开的申请以及参考文献的传授内容都通过援引以其全文并入本文。虽然本发明已经参考其示例实施例进行了具体展示和描述，但是本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求书所涵盖的本发明范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节上的多种改变。

权利要求：1.一种包含聚合物的柔性微管，该微管具有约4μm至约1000μm的内径和可变的外径。2.如权利要求1所述的微管，其中该聚合物是有机硅弹性体、紫外线敏感聚合物、导电聚合物、聚氨酯、热塑性聚合物、热固性聚合物、聚酰亚胺或导电橡胶。3.如权利要求2所述的微管，其中该有机硅弹性体是聚二甲基硅氧烷、苯基-乙烯基有机硅、甲基-硅氧烷、铂固化的硅橡胶或氟-硅氧烷。4.如权利要求2所述的微管，其中该紫外线敏感聚合物是MYpolymer、含苯乙烯-丙烯酸酯的聚合物、聚丙烯酸酯聚烷氧基硅烷、正性光致抗蚀剂或负性光致抗蚀剂。5.如权利要求1所述的微管，其中该微管的内径介于约10μm与约800μm之间。6.如权利要求1所述的微管，其中该微管的长度为约10μm或更小。7.如权利要求1所述的微管，其中该微管是透气的。8.如权利要求1所述的微管，其中该微管是透明的。9.如权利要求1所述的微管，其中该微管是可生物相容的。10.一种制作包含聚合物的柔性微管的方法，该方法包括：将丝浸入到包含可热固化聚合物的池中；将该丝加热第一时间段，从而引起该可热固化聚合物在该丝的表面处固化；将该丝从该池中拉出；将该丝加热第二时间段，从而固化附加可热固化聚合物并且产生涂覆有聚合物的丝；将该涂覆有聚合物的丝浸入到带有超声处理的液体浴中，从而松开聚合物与丝的接触；将该丝从该涂覆有聚合物的丝中移除，从而产生聚合物微管；以及加热该聚合物微管，从而产生如权利要求1所述的柔性微管。11.如权利要求10所述的方法，其中该第一时间段的加热是通过沿该丝的电流进行的，该第二时间段的加热是通过热空气加热元件进行的，该液体浴是丙酮浴，并且该聚合物微管的加热是通过烘烤进行的。12.一种制作包含聚合物的柔性微管的方法，该方法包括：将丝浸入到包含预固化的紫外线固化聚合物的池中；将该丝从该池中拉出并放入氩气室中；在紫外线汞灯下使涂覆在该丝周围的紫外线固化聚合物层固化，从而产生涂覆有聚合物的丝；将该涂覆有聚合物的丝浸入到带有超声处理的液体浴中，从而松开聚合物与丝的接触；将该丝从该涂覆有聚合物的丝中移除，从而产生聚合物微管；以及加热该聚合物微管，从而产生如权利要求1所述的柔性微管。13.一种装置，包括如权利要求1所述的微管。14.如权利要求13所述的装置，其中该装置是生物医学装置。15.如权利要求14所述的装置，其中该生物医学装置是人造皮肤、片上器官、血管模拟装置、毛细管网模拟装置、光微流体装置、3D生物反应器、药物递送装置、细胞牵拉器、组织工程支架、微型泵或微型阀。16.如权利要求1至9中之一所述的微管，其中该微管具有圆形、矩形、方形、三角形、椭圆形、星形或不规则的横截面形状。

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