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申请/专利权人：科兴生物制药股份有限公司

摘要：本发明提出了一种VEGF和ANG‑2双特异性抗体及其应用，该双抗包括：第一结合区，所述第一结合区包含单链抗体，所述单链抗体具有ANG‑2结合活性；第二结合区，所述第二结合区包括VEGF受体片段。根据本发明实施例的双特异性抗体与VEGF和ANG‑2具有较好的结合活性，能够有效阻断VEGF和ANG‑2与其各自受体的结合，从而有效治疗或预防血管生成引起的相关疾病。

主权项：1.一种双抗，其特征在于，包括：第一结合区，所述第一结合区包含单链抗体，所述单链抗体具有ANG-2结合活性；第二结合区，所述第二结合区包括VEGF受体片段；任选地，所述双抗为对称双抗；任选地，所述单链抗体包括抗体重链可变区和抗体轻链可变区；任选地，所述抗体重链可变区的C端与所述抗体轻链可变区的N端相连，或者所述抗体轻链可变区的C端与所述抗体重链可变区的N端相连；任选地，所述单链抗体进一步包括第一连接肽；任选地，所述第一连接肽具有氨基酸序列GGGGSn，其中n为大于或等于1的整数，优选为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；任选地，所述第一连接肽具有SEQIDNO:2所示的氨基酸序列；任选地，所述第一连接肽的N端与所述抗体重链可变区的C端相连，所述第一连接肽的C端与所述抗体轻链可变区的N端相连；或者所述第一连接肽的N端与所述抗体轻链可变区的C端相连，所述第一连接肽的C端与所述抗体重链可变区的N端相连；任选的，所述抗体轻链可变区具有SEQIDNO:3、5和7中任一项所示的氨基酸序列；任选地，所述抗体重链可变区具有SEQIDNO:4、6和8中任一项所示的氨基酸序列；任选地，所述抗体轻链可变区具有G104位或G105位氨基酸突变；任选地，所述重链可变区具有G44位氨基酸突变；任选地，所述抗体轻链可变区具有G104C或G105C突变；任选地，所述抗体重链可变区具有G44C突变；任选地，所述G104位氨基酸突变或G104C突变是以SEQIDNO:7所示的氨基酸序列定位的；任选地，所述G105位氨基酸突变或G105C突变中的氨基酸定位是以SEQIDNO:5所示的氨基酸序列定位的；任选地，所述G44位氨基酸突变或G44C突变中的氨基酸定位是以SEQIDNO:6或8所示的氨基酸序列定位的；任选地，所述抗体轻链可变区具有SEQIDNO:9和11中任一项所示的氨基酸序列；任选地，所述抗体重链可变区具有SEQIDNO:10和12中任一项所示的氨基酸序列；任选地，所述VEGF受体片段包括选自VEGFR1片段、VEGFR2片段和VEGFR3片段中的至少之一；任选地，所述VEGF受体片段包括免疫球蛋白样区域1、免疫球蛋白样区域2和免疫球蛋白样区域3中的至少之一；优选地，所述VEGF受体片段包括所述VEGFR1片段中的免疫球蛋白样区域2和或所述VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3；优选地，所述VEGFR1片段中的免疫球蛋白样区域2的C末端与所述VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3的N末端相连；任选地，所述第二结合区进一步包括抗体Fc片段；任选地，所述Fc片段的至少一部分来自于鼠源抗体、人源抗体、灵长目源抗体或其突变体的至少之一；任选地，所述Fc片段的至少一部分来自于人源抗体或其突变体；任选地，所述Fc片段的至少一部分来自于人源抗体IgG或其突变体；任选地，所述Fc片段的至少一部分来自于人源抗体IgG1或其突变体；任选地，所述VEGFR1片段中的免疫球蛋白样区域2的C末端与所述VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3的N末端相连，所述VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3的C末端与所述Fc片段的N末端相连；或者所述VEGFR1片段中的免疫球蛋白样区域2的N末端与所述VEGFR2中的免疫球蛋白样区域3的C末端相连，所述VEGFR1中的免疫球蛋白样区域2的C末端与所述Fc片段的N末端相连；更优选地，所述第二结合区具有如SEQIDNO:1所示的氨基酸序列或与其具有至少90％同一性的氨基酸序列；任选地，所述双抗进一步包括第二连接肽；任选地，所述Fc片段的C端与所述第二连接肽的N端相连，所述第二连接肽的C端与所述单链抗体的N端相连；任选地，所述第二连接肽具有氨基酸序列GGGGSn，其中n为大于或等于1的整数，优选为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；任选地，所述第二连接肽具有如SEQIDNO:2所示的氨基酸序列；任选地，所述双抗包括：1SEQIDNO:13、14、15、16和17任一项所示的氨基酸序列；或2与SEQIDNO:13、14、15、16和17任一项所示的氨基酸序列具有至少90％、至少95％同一性的氨基酸序列。

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