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申请/专利权人：浙江柏拉阿图医药科技有限公司

摘要：本发明提供基于肝脏特异性递送技术肝递送LiverSpecificDeliveryLSD的抗病毒前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用，具体地，本发明提供了式I化合物及其异构体、可药用盐、水合物、溶剂化物，以及相应的药物组合物。本发明还提供了本发明化合物单独或与其它抗病毒药物联合在抗病毒中的应用，特别是在治疗抗丙型肝炎病毒HCV中的应用。

主权项：1.一种如下式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐： 所述的化合物具有如下式II或式III所示的结构： 其中：所述的化合物选自下组：

全文数据：肝递送抗丙肝前体药物核苷环磷酸酯化合物及应用技术领域[0001]本发明涉及肝递送抗病毒前体药物，核苷环磷酸酯化合物的制备及应用，或其光学异构体、水合物、溶剂化物、可药用盐以及药物组合物。背景技术[0002]丙型肝炎病毒HCV是主要的人体病原体，估计全球感染约2亿人。慢性HCV感染会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染是全球患者因肝病而死亡的主要因素。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，总体趋势仍不乐观。[0003]HCV是正链RNA病毒，基因组由约9600个核苷酸组成，包括一个两端非编码区即核糖体进入系列（IRES、一个阅读框ORFACV基因组含10个基因，表达产生10个结构核心蛋白、包膜蛋白El和E2、离子通道蛋白P7和非结构蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A*NS5BAS5B具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制。[0004]环状磷酸酯4-芳基-2-氧代-1，3,2_二氧杂磷杂环己烷前体结构有很好的肝递送性，肝递送机理非常明确，如图1所示，4-芳基取代位置被肝细胞中的细胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特异性催化，生成羟基，然后开环生成带负电荷的磷酸中间体，该物质不易通过细胞膜而存在细胞内，在磷酸二酯酶催化下，经过水解，β-消除反应，生成核苷单磷酸化合物2-FMUMP，继续在核苷酸激酶作用下，生成具有生物活性的核苷三磷酸化合物2-FMUTP，同时，代谢副产物芳基乙烯基酮能与肝细胞中含量丰富的抗氧化和自由基的谷胱甘肽发生1，4_加成反应而被清除，尚未发现该加成产物具有副作用的报道。核苷单磷酸化合物2-FMUMP也可以脱磷酸而变成核苷2-FMUR。[0005]以索氟布韦（sofosbuvir，SFB活性成分，通过环状磷酸酯及芳环取代基前药改造，然后3-位羟基丙酯化，在大鼠肝细胞中，生成活性分子三磷酸的量为:87.8nmolg以拉米夫定三磷酸为参照）（W02009073506A2。[0006][0007]目前上市的抗丙肝药物中，NS5B靶点的药物只有索氟布韦，但2015年3月，FDA警告说:使用索氟布韦+其他抗病毒药物+胺碘酮治疗HCV过程中，可能会发生严重心律过缓。另夕卜，肾功能严重受损病人eGFR〈30mLminl.73m2不宜使用索氟布韦。[0008]目前尚缺乏活性高、肝递送性高、且毒副作用低的病毒抑制化合物，因此，本领域迫切需要开发具有活性高、肝递送性高、且毒副作用低等优点的新型病毒抑制化合物。发明内容[0009]本发明合成了抗病毒的核苷酸类药物的环状磷酸酯，然后对其芳环取代基进一步的改造，得到一类更具有肝递送作用的前药，使其疗效更高，毒副作用更小的优点。[0010]本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：[0011][0012]其中：[0013]各心独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的CI-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基;其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；[0014]m为0、1、2、3、4、5〇[0015]在另一优选例中，所述的选自下组：[0016][0017]在另一优选例中，所述的式I化合物具有选自下组的结构：[0018][0019]其中，η为0、1、2或3;[0020]1?2、1?3各自独立地为齒素史，：1也或1;且式11和式111中，各个手性中心为1?型或3型；[0021]或所述的式I化合物具有下式结构：[0022][0023]在另一优选例中，R2为Cl，且R3为F;或R2为Cl，且R3为Br。[0024]在另一优选例中，所述的光学异构体包括互变异构体，顺反异构体，构象异构体，内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。[0025]在另一优选例中，所述的化合物选自下组：[0026][0027]在另一优选例中，所述式I、式II和式III所示的化合物的盐为式I、式II和式III所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I、式II和式III所示的化合物的盐为式I、式II和式III所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐。所述的式I、式II和式III所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。[0028]本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括治疗有效量的如本发明第一方面中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。[0029]本发明的第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，用于制备治疗和或预防与丙型肝炎病毒HCV感染相关的急性或慢性疾病的药物组合物。[0030]本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式II化合物的制备方法，所述方法包括步骤：[0031][0032]i_a在惰性溶剂中，用式IIa化合物脱除TBS，形成式II化合物；[0033]式中，各基团的定义如上文中所述。[0034]在另一优选例中，所述的步骤（i-a中，所述的脱TBS试剂选自下组:TBAF、冰醋酸、稀盐酸或其组合;优选为TBAF。[0035]在另一优选例中，所述的步骤（i-a中，所述的惰性溶剂选自下组:N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合;优选为四氢呋喃溶剂。[0036]在另一优选例中，所述的步骤（i-a的反应温度为-50_30°C优选在25±5°C左右。[0037]在另一优选例中，所述的步骤（i-a的去保护反应的反应时间为0.5-6小时，较佳地为0.5-3小时，更佳地为0.5-2小时。[0038]本发明的第五方面，提供了一种式III化合物的制备方法，所述方法包括步骤：[0039][0040]i-b在惰性溶剂中，用式IIIa化合物脱除TBS，形成式III化合物；[0041]式中，各基团的定义如上文中所述。[0042]在另一优选例中，所述的步骤i-b中，所述的脱TBS试剂选自下组:TBAF、冰醋酸、稀盐酸或其组合;优选为TBAF。[0043]在另一优选例中，所述的步骤（i-b中，所述的惰性溶剂选自下组:N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合;优选为四氢呋喃溶剂。[0044]在另一优选例中，所述的步骤（i-b的反应温度为-50-30°C优选在25±5°C左右。[0045]在另一优选例中，所述的步骤（i-b的去保护反应的反应时间为0.5-6小时，较佳地为0.5-3小时，更佳地为0.5-2小时。[0046]在另一优选例中，所述的式IIa化合物是通过以下方法制备的：[0047][0048]i-c在惰性溶剂中，将式IIb化合物与式IIc进行取代反应，得到式IIa化合物；[0049]在另一优选例中，在步骤i-c中，所述反应在格氏试剂存在下进行;较佳地，所述的格氏试剂选自下组:叔丁基氯化镁t-BuMgCl。[0050]在另一优选例中，所述的步骤（i-c的取代反应在-50-30°C下（优选在25±5°C左右进行。[0051]在另一优选例中，所述的步骤i-c的取代反应的反应时间为1-72小时，较佳地为3-48小时，更佳地为6-24小时。[0052]在另一优选例中，所述的步骤（i-c的惰性溶剂选自下组:N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合;优选为四氢呋喃溶剂。[0053]在另一优选例中，所述的式IIIa化合物是通过以下方法制备的：[0054][0055]i-d在惰性溶剂中，将式IIIb化合物与式IIIc进行取代反应，得到式IIIa化合物；[0056]在另一优选例中，在步骤i-d中，所述反应在格氏试剂存在下进行;较佳地，所述的格氏试剂选自下组:叔丁基氯化镁t-BuMgCl。[0057]在另一优选例中，所述的步骤（i-d的取代反应在-50_30°C下（优选在25±5°C左右进行。[0058]在另一优选例中，所述的步骤i-d的取代反应的反应时间为1-72小时，较佳地为3-48小时，更佳地为6-24小时。[0059]在另一优选例中，所述的步骤（i-d的惰性溶剂选自下组:N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、或其组合;优选为四氢呋喃溶剂。[0060]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文如实施例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明[0061]图1显示了肝递送化合物的作用机理示意图。[0062]图2显示了大鼠灌胃给予30mgkgPA2020、PA2024、PA2029和索氟布韦后，三磷酸活性分子2FM-UTP在肝脏中浓度-时间柱状分布图ngg，浓度组织重量）。[0063]图3显示了大鼠灌胃给予30mgkgPA2020、PA2024、PA2029和索氟布韦后，单磷酸代谢产物2FM-UMP在心脏〇\和血浆B中浓度-时间柱状分布图（ngg，浓度组织重量或ngmL〇[0064]图4显示了大鼠灌胃给予30mgkgPA2029和索氟布韦后，去磷酸代谢产物2FM-UR在心脏㈧和血浆⑻中浓度-时间柱状分布图（ngg，浓度组织重量或ngmL。[0065]注释：[0066]2-FM-UR:2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-尿苷[0067]2-FM-UMP:2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-尿苷-5-单磷酸[0068]2-FM-UTP:2R-2-脱氧-2-氟-2-甲基-尿苷-5-三磷酸具体实施方式[0069]本发明人经过长期而深入的研究，通过对大量化合物的筛选研究，首次发现:一类具有特定结构的式Π和式III化合物其中苯环部分的3位和5位为不同的卤素或者2位和5位为不同的卤素），令人意外地具有非常优异的抗病毒活性、显著提高的肝递送性以及显著降低的毒副作用。基于上述发现，发明人完成了本发明。[0070]术语[0071]如本文所用，术语“C1-C6烷基”指具有1〜6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，或类似基团。[0072]如本文所用，术语“C2-C6烷酰基”指形如“具有1〜6个碳原子的直链或支链烷基-羰基”结构的取代基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基，或类似基团。[0073]如本文所用，术语“C1-C6烷胺基”指形如“具有1〜6个碳原子的直链或支链烷基-胺基”结构的取代基，如甲胺基、二甲胺基、乙胺基、丙胺基、二乙胺基，或类似基团。[0074]术语“卤素”指F、Cl、Br和I。[0075]本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。[0076]本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和或动物而无过度不良副反应如毒性、刺激和变态反应），即有合理的效益风险比的物质。[0077]本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。[0078]在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基。[0079]除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物（即外消旋体）。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。[0080]如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。[0081]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于:盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。[0082]本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂化物。本发明的溶剂合物包括化学计量的溶剂化物如水合物等，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。[0083]应理解，本发明的化合物制备后可能存在各种热力学稳定的异构体，如互变异构体、构象异构体、内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体等，上述改变形式在阅读了本发明的公开之后，对于本领域技术人员而言是显而易见的。[0084]式II化合物及其制备[0085]为了提供一种能够通过肝递送机制，让抗病毒的核苷酸类药物集中在肝细胞中释放的高效、低毒的肝递送前体药物，发明人制备了式II化合物：[0086][0087]其中：[0088]各心独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基;其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；[0089]η为〇、1、2或3;[0090]R2、R3各自独立地为卤素F，Cl，Br或I;且式II中，各个手性中心为R型或S型。[0091]所述的化合物可以是消旋体，或为光学异构体，两者皆具有一定的抗病毒活性。优选的所述的式I化合物具有选自下组的结构：[0092][0093]在另一优选例中，所述的式II化合物为式IIa化合物。[0094]在另一优选例中，所述的P2与磷酸酯环结构中4位的芳香基团互为顺式，且P2为R构型，C4为S型。[0095]在另一优选例中，R2为Cl，且R3为F;或R2为Cl，且R3为Br。[0096]在另一优选例中，所述的光学异构体包括互变异构体，顺反异构体，构象异构体，内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。[0097]在另一优选例中，所述的化合物选自下组：[0098][0099]通式II化合物的制备方法如下：[0100]在四氢呋喃溶液中，加入IIC化合物，然后TC下，滴加叔丁基氯化镁，反应30分钟，然后一次性加入IIb化合物，反应过夜，淬灭，硅胶柱层析纯化，得中间体，中间体溶于四氢呋喃中，加入TBAF，脱去保护基TBS，得到通式II化合物。[0101][0102]其中，各个反应物可以通过市售途径购得，也可以采用市售的原料，通过本领域常规的方法制备。[0103]式III化合物及其制备[0104]为了提供一种能够通过肝递送机制，让抗病毒的核苷酸类药物集中在肝细胞中释放的高效、低毒的肝递送前体药物，发明人制备了式III化合物：[0105][0106]其中：[0107]各心独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的CI-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基;其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、Cl-C3烷基、Cl-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；[0108]η为〇、1、2或3;[0109]R2、R3各自独立地为卤素F，Cl，Br或I;[0110]且式III中，各个手性中心为R型或S型。[0111]所述的化合物可以是消旋体，或为光学异构体，两者皆具有一定的抗病毒活性。优选的所述的式I化合物具有选自下组的结构：[0112][0113]在另一优选例中，所述的式III化合物为式IIIa化合物。[0114]在另一优选例中，所述的P2与磷酸酯环结构中4位的芳香基团互为顺式，且P2为R构型，C4为S型。[0115]在另一优选例中，R2为Cl，且R3为F;或R2为Cl，且R3为Br。[0116]在另一优选例中，所述的光学异构体包括互变异构体，顺反异构体，构象异构体，内消旋化合物和具有对映或非对映关系的光学异构体。[0117]在另一优选例中，所述的化合物选自下组：[0118][0119]通式III化合物的制备方法如下：[0120]在四氢呋喃溶液中，加入IIIc化合物，然后0°C下，滴加叔丁基氯化镁，反应30分钟，然后一次性加入ΠIb化合物，反应过夜，淬灭，硅胶柱层析纯化，得中间体，中间体溶于四氢呋喃中，加入TBAF，脱去保护基TBS，得到通式III化合物。[0121][0122]其中，各个反应物可以通过市售途径购得，也可以采用市售的原料，通过本领域常规的方法制备。[0123]药物组合物和施用方法[0124]由于本发明化合物具有优异的对丙型肝炎病毒的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由丙型肝炎病毒所导致的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病:HBV、HCV、HIV和HCMV等感染而引起的疾病。[0125]本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是:化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有〇.I-IOOOmg本发明化合物剂，更佳地，含有〇.5〜500mg本发明化合物剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。[0126]“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等）、明胶、滑石、固体润滑剂如硬脂酸、硬脂酸镁）、硫酸钙、植物油如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等）、多元醇如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂如吐温®、润湿剂如十二烷基硫酸钠）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。[0127]本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括但并不限于）：口服、直肠、肠胃外静脉内、肌肉内或皮下）、和局部给药。特别优选的施用方式是口服。[0128]用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂或载体混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：（a填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；⑹粘合剂，例如，轻甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、鹿糖和阿拉伯胶；（c保湿剂，例如，甘油；（d崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e缓溶剂，例如石蜡；（f吸收加速剂，例如，季胺化合物；（g润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h吸附剂，例如，高岭土;和（i润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。[0129]固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。[0130]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3_丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。[0131]除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。[0132]除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。[0133]用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。[0134]用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。[0135]本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。[0136]使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物如人），其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为0.2〜lOOOmg，优选0.5〜500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。[0137]本发明的主要优点包括：[0138]1肝递送性高，化合物只能在肝细胞中的细胞色素P450同功酶家族中的CYP3A特异性催化，生成活性分子，该活性分子带高负电荷，不容易排出肝外，所以在肝中浓度更高，达到肝递送效果。[0139]2活性高，因为肝递送性，所以更多的药物存在肝中，抗病毒活性也能大大的提尚。[0140]3毒副作用低：同等剂量的前药，在肝外代谢成活性分子的量很少，所以对肾脏、心脏等主要脏器的毒性大大降低。[0M1]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。[0142]实施例IPA2001[0143]合成路线：[0144][0145]实验部分：[0146]步骤1化合物PA2001-2的合成：[0147]称取PA2001-16.Og，23.07mmol于250ml茄型瓶中，加入DMF60mL搅拌至完全溶解，称取咪唑（9.4g，138.46mmol加入反应体系中，搅拌溶解后，称取TBSCl13.85g，92.30mmol加入反应体系，反应液于室温下搅拌过夜，TLCPE:EA=2:1监测原料消失，加水50ml稀释，EA150ml*3萃取3次，合并有机相，旋除溶剂，过柱PE:EA=5:1纯化得白色固体llg。[0148]步骤2化合物PA2001-3的合成：[0149]称取PA2001-23.0g，6.16mmol于50ml三口烧瓶中，用注射器抽取THF6mL打入三口烧瓶中，室温搅拌至完全溶解。在N2保护、冰水浴条件下，用分液漏斗慢滴加入6mlTFA与6mlTHF的混合液，室温下搅拌反应4h，TLCPE:EA=2:1监测还有大量原料PA2001-2，再在冰水浴条件下，用分液漏斗补加6mlTFA，搅拌反应Ih后，撤掉冰水浴，反应液于室温下搅拌过夜，TLCPE:EA=2:1监测目标化合物与原料比大致为1:1。加水（50ml稀释，EA120ml*3萃取，合并有机相，旋除溶剂，加入50ml饱和NaHCO3溶液中和，调PH至中性，EA120ml*3萃取，旋除溶剂，过柱PE:EA=3:1纯化得白色固体粉末2.Og，产率86%。[0150]步骤3化合物PA2001-5的合成：[0151]N2保护下，依次将PA2001-31·7g，4·5mmol和无水THFIOmL依次加入到50mL三口瓶中，N2置换三次后，降温至0°C左右，缓慢滴加IM的t-BuMgCl6.4mL，加完N2保护下反应1小时，然后一次性加入PA2001-42g，5.4mmol，然后自然升至室温搅拌过夜。加入20mL饱和NH4Cl溶液搅拌30min后，再加入EAIOOmL，分别用水50mL*3洗涤三次，50mL饱和盐水洗涤一次后，减压45°C旋去溶剂，层析柱PE:EA=2:1，得白色固体954mg，收率35%。[0152]步骤4化合物PA2001的合成：[0153]化合物PA2001-5534mg，0.88mmol溶于四氢呋喃中（5ml中，加含5%水份的IM四丁基氟化铵四氢呋喃溶液2.6mL，2.6mmol，室温下搅拌反应SOmint3TLC显示反应完毕后，加30mL水稀释，用乙酸乙酯（50mL萃取两次，有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，娃胶柱层析分离纯化（PE:EA=1:1，得到固体，然后过CombifIash纯化，得白色固体3511^，产率25%。[0154]实施例2PA2020[0155]合成路线：[0156][0157]实验部分：[0158]步骤1化合物PA2020-2的合成：[0159]N2保护下，依次将PA2001-31.7g,4.5Immol和无水THFIOmL依次加入到50mL三口瓶中，N2置换三次后，降温至0°C左右，滴加BuMgCl10.2mL，1.7N和无水THF20mL的混合溶液，共用IOmin滴加完毕，加完N2保护下反应30min，然后一次性加入PA2020-11.75g，4.51mmol，然后自然升至RT搅拌过夜，加入IOOmL饱和NH4Cl溶液搅拌30min后，再加入200mLEA，分别用50mL*3水洗涤三次，50mL饱和盐水洗涤一次后，减压45°C旋去溶剂，层析柱PE，PE:EA=2:1，PE:EA=1:1，EA得棕褐色固体678mg，收率20%。[0160]步骤2化合物PA2020的合成：[0161]依次将PA2020-2270mg和THF5mL以及TBAF的THF溶液（lmL，IN加入到25mL单口瓶中，1^搅拌101^11，加入1001^001，分别用3011113水，301^盐水分次洗涤后，减压40°：旋去溶剂，层析柱DCM，DCM:Me0H=50:1，DCM:Me0H=40:1，DCM:Me0H=30:1，DCM:Me0H=20:1，得类白色固体，再次用Combiflash纯化后冻干得146mg白色固体。[0162]实施例3PA2024[0163]合成路线：[0164][0165]实验部分：[0166]步骤1化合物PA2024-2的合成：[0167]化合物PA2001-3440mg，1.06mmol在N2气保护下溶于四氢呋喃（30ml中，冰浴冷却至〇°C，慢慢滴加1.7M的叔丁基氯化镁溶液3.2mL，5.44mmol，5eq，滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时，再冷却到〇°C，加入PA2024-1500mg，1.24mmol，然后反应液在室温下搅拌过夜，用饱和氯化铵水溶液30mL淬灭反应，用乙酸乙酯60mL萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，娃胶柱层析分离纯化洗脱剂为:PE:EAV:V=1:1到1:4得到棕黄色固体11511^，产率15%。[0168]步骤2化合物PA2024的合成：[0169]化合物PA2024-2100mg，0.15mmol溶于四氢呋喃中（5ml中，加含5%水份的IM四丁基氟化铵四氢呋喃溶液〇.5mL，0.5mmol，室温下搅拌反应211。孔：显示反应完毕后，加50mL水稀释，用乙酸乙酯（30萃取两次，有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为:EA:MeOHV=V=20:1到10:1得到固体，然后过Combiflash纯化，得浅白色固体35mg，产率53%。[0170]实施例4PA2025[0171]合成路线：[0172][0173]实验部分：[0174]步骤1化合物PA2025-2的合成：[0175]N2保护下，依次将PA2001-3200mg，0.53mmol和无水THF5mL依次加入到25mL三口瓶中，N2置换三次后，降温至0°C左右，滴加BuMgCl1.2mL，1.7N和无水THF3mL的混合溶液，共用5min滴加完毕，加完N2保护下反应30min，然后一次性加入PA2025-1196.6mg，0.53mmol，然后自然升至RT搅拌过夜，加入50mL饱和NH4Cl溶液搅拌30min后，再加入IOOmLEA，分别用30mL*3水洗涤三次，30mL饱和盐水洗涤一次后，减压45°C旋去溶剂，层析柱PE，PE:EA=2:l，PE:EA=l:l，EA得棕褐色固体151mg，收率46%。[0176]步骤2化合物PA2025的合成：[0177]依次将PA2025-2150mg和THF4mL以及TBAF的THF溶液（ImL加入到25mL单口瓶中，RT搅拌lOmin，加入IOOmLDCM，分别用30mL*3水，30mL盐水分次洗涤后，减压40°C旋去溶齐IJ，层析柱DCM，DCM:MeOH=50:1，DCM:MeOH=40:1，DCM:MeOH=30:1，DCM:MeOH=20:1，得类白色固体，再次用Combiflash纯化后冻干得39mg白色固体。[0178]实施例5PA2026[0179]合成路线：[0180][0181]实验部分：[0182]步骤1化合物PA2026-2的合成：[0183]化合物PA2001-3200mg，0.53mmol在N2气保护下即无水无氧的操作环境下溶于四氢呋喃（IOml中，冰浴冷却至O°C，慢慢滴加I.7M的叔丁基氯化镁溶液（I.2mL，2.04mmol，滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时，再冷却到O°C，加入PA2026-1249mg，0.64mmol，然后反应液在室温下搅拌过夜，用饱和氯化铵水溶液30mL淬灭反应，用乙酸乙酯（60mL萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为:PE:EAV:V=1:1到1:3得到棕黄色固体193mg，产率57%。[0184]步骤2化合物PA2026的合成：[0185]化合物PA2026-2193mg，0.31mmol溶于四氢呋喃中（5ml中，加含5%水份的IM四丁基氟化铵四氢呋喃溶液（lmL,Immol，室温下搅拌反应Shc3TLC显示反应完毕后，加50mL水稀释，用乙酸乙酯（30mL萃取两次，有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为44:160!1¥:¥=20:1到10:1得到?42026固体，然后过〇1111^£1811纯化，得浅白色固体56mg，产率35%。[0186]实施例6PA2027[0187]合成路线：[0188][0189]实验部分：[0190]步骤1化合物PA2027-2的合成：[0191]N2保护下，依次将PA2001-3176mg，0.47mmol和无水THF4mL依次加入到25mL三口瓶中，N2置换三次后，降温至0°C左右，滴加BuMgCl0.92mL，1.56mmol，共用5min滴加完毕，加完N2保护下反应30min，然后一次性加入PA2027-1150mg，0·39mmol，然后自然升至RT搅拌过夜，加入5mL饱和NH4Cl溶液搅拌30min后，加入IOml水，EA30mL*3萃取三次，IOmL饱和盐水洗涤一次后，减压45°C旋去溶剂，层析柱PE，PE:EA=2:1，PE:EA=1:1，EA得棕褐色固体5511^，收率23%。[0192]步骤2化合物PA2027的合成：[0193]依次将PA2027-250mg和THF2mL以及TBAF的THF溶液（I.9mL加入到25mL单口瓶中，RT搅拌IOmin，加入IOmLEA，用IOmL水，IOmL盐水分次洗涤后，减压40°C旋去溶剂，层析柱DCM，DCM:Me0H=50:l，DCM:Me0H=40:l，DCM:Me0H=30:l，DCM:Me0H=20:l,得类白色固体，再次用Combiflash纯化后冻干得8mg白色固体。[0194]实施例7PA2028[0195]合成路线：[0196][0197]实验部分：[0198]步骤1化合物PA2028-2的合成：[0199]化合物PA2001-3400mg,1.03mmol在N2气保护下即无水无氧的操作环境下溶于四氢呋喃（30ml中，冰浴冷却至TC，慢慢滴加IM的叔丁基氯化镁溶液（4.2mL，4.2mmoI，3·9eq，滴加完毕，反应液在室温下搅拌1小时，再冷却到0°C，加入PA2028-1430mg，I.lmmol，然后反应液在室温下搅拌过夜，用饱和氯化铵水溶液30mL淬灭反应，用乙酸乙酯60mL萃取两次，合并有机相，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化洗脱剂为:PE:EAV:V=1:1到1:3得到棕黄色固体134mg，产率20%。[0200]步骤2化合物PA2028的合成：[0201]化合物PA2028-2130mg，0.2mmol溶于四氢呋喃中（5ml中，加含5%水份的IM四丁基氟化铵四氢呋喃溶液〇.45mL,0.45mmol，室温下搅拌反应Shc3TLC显示反应完毕后，加50mL水稀释，用乙酸乙酯（30mL萃取两次，有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂为：EA:MeOHV:V=20:1到10:1得到PA2028固体，然后过Combiflash纯化，得浅白色固体50mg，产率53%。[0202]实施例8PA2029[0203]合成路线：[0204][0205]实验部分：[0206]步骤1化合物PA2029-2的合成：[0207]称取PA2001-3500mg，1·34mmol于50ml三口烧瓶中，在N2保护、冰水浴条件下，用注射器抽取5ml干燥的无水THF打入三口烧瓶中，搅拌至完全溶解，再用注射器抽取卜BuMgCl5.ImL，5.08mmol，1M缓慢打入反应体系中，滴加完后，反应液在冰浴条件下搅拌反应0.5h，将冰水浴撤除，反应液在室温下再搅拌反应Ih。此时反应液成白色至微黄色糊状，一次性加入PA2029-1620mg，1.60mmol，反应液于室温下搅拌过夜。TLCPE:EA=1:1监测发现PA2029-1基本已完全消失，加入饱和氯化铵溶液40ml淬灭反应，用EA100ml*3萃取，合并有机相，旋除EA，过柱PE:EA=2:1纯化得到棕褐色固体367mg，产率44%。[0208]步骤2化合物PA2029的合成：[0209]称取PA2029-2367mg，0.59mmol于IOOml茄型瓶中，用注射器抽取干燥的THF4mL打入茄型瓶中，室温搅拌至其完全溶解，用注射器抽取TBAFImL，lmmol打入反应体系，室温搅拌反应2h，TLCDCM:MeOH=10:1监测原料消失，加水40ml稀释。EA50ml*3萃取，合并有机相，旋除EA，过柱DCM:Me0H=20:l得到白色固体，再用Combiflash纯化得白色固体139mg。[0210]表1各个实施例中所制备得到的化合物如下表中所示：[0211][0212]表2各个实施例中所制备得到的化合物核磁如下表中所示：[0213][0214][0215]实施例9体外人肝微粒体代谢的评价[0216]测定方法：[0217]本测试使用的人肝微粒体（HLM，HumanLiverMicrosomes是从InVitroTechnologiesIVT公司购买，批号SSPX008070,是从150位捐赠者的肝组织中提取的混合肝微粒体，产品说明中记录了该批次肝微粒体的CYP3A4的代谢活性，为1.734nmolmgmin代谢睾酮生成6-β睾酮的速率）。测试化合物由浙江柏拉阿图医药科技有限公司合成，溶解于甲醇，制成浓度为25mM的存储液。酶促反应在IOOmMΚΗ2Ρ04缓冲溶液pH7.4中进行，测试化合物浓度为25uM，人肝微粒体浓度为2mgml，加入NADPH终浓度2mM启动反应。在恒温震荡水浴锅内反应5min后，迅速加入1.5倍体积的甲醇以终止反应。用Eppendorf台式离心机以最大转速13,600rpm离心20分钟。取上清液，用氮吹仪吹干之后重新溶解至流动相A含5mM乙酸铵和0.05%甲酸vv的水溶液）。所得样品用LC-MSMSWaters,AcquityUPLCHSST3column进行分析。[0218]表3体外人肝微粒体代谢化合物释放单磷酸产物2FM-UMP的速率[0219][0220][0221]注释:S构型顺式:如无特殊表述，指磷酸酯环结构中C4为S构型，P2与其4位的芳香基团互为顺式[0222]结果分析:化合物能在体外被人肝微粒体活化成单磷酸代谢产物2FM-UMP，不同化合物中的代谢速率存在差异。出乎意料的是PA2029、PA2020和PA2024转化的速度远远高于其他候选化合物，为其他候选化合物两倍以上表3，因而被选择进一步通过经大鼠口服吸收，考察它们的单磷酸2FM-UMP以及三磷酸2FM-UTP代谢产物的组织分布特性。[0223]实施例10化合物组织分布实验[0224]12.1方法：[0225]12.1.1动物实验[0226]雄性SD大鼠，体重180〜300g，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。雄性动物适应环境3天以上，实验前一天晚上禁食12小时，不禁水。制备PA2020、PA2024、PA2029和索氟布韦的溶液剂CremophorEL:乙醇:生理盐水=10:10:80，VVV。给药前查看动物体重是否与实验要求相符，选取12只大鼠进行分组，每组2只大鼠，灌胃给予30mgkg的药液。分别于0.5h、lh、3h、6h、12h和24h，用二氧化碳气体将大鼠安乐死后采集样品：通过心脏抽取血液，贮存于肝素抗凝管中，4°C下以6000rpm离心5min，取上清血浆于干冰中保存;收取大鼠的肾、肝、心，并用4°C预冷的生理盐水润洗干净，吸干水分后放在干冰中保存。实验后，样本保存于-80°C冰箱中。[0227]10.1.2.去磷酸、单磷酸和三磷酸代谢产物分别为2FM-UR、2FM_UMP和2FM-UTP在生物样品中含量测定[0228]由于极性的差异，2FM-UR、2FM-UMP和2FM-UTP分别使用不同的分离检测方法，对应不同的液相-三重四级杆质谱检测器和不同的样品前处理与色谱、质谱条件。[0229]2FM-UR样品前处理[0230]血浆样品：冰浴中，50yL血浆先与50yL的内标液500ngmL替诺福韦的10%三氯乙酸溶液混匀。在4°C下，13000rpm离心10分钟后，取20yL上清液与180yL水混匀，取5yL进样LC-MSMS分析。[0231]肾、肝、心组织:冰浴中，组织与5倍体积的匀浆缓冲液充分破碎混匀。取20yL组织匀浆与20yL的内标液500ngmL替诺福韦的10%三氯乙酸溶液混匀。在4°C下，13000rpm离心10分钟后，取20yL上清液与180yL水混匀，再取5yL进样LC-MSMS分析。[0232]2FM-UR色谱质谱条件[0233]LC-MSMS-AJTripleQuad5500，ABSCIEX用于样品的分析。色谱柱:AcquityUPLCHSST32·IX50mm，1·8μπι;柱温：40°C;流速：0·5mLmin。流动相A:0·1%甲酸水溶液，流动相B:乙腈溶液。样品分离采用梯度洗脱，程序如表4。对应内标物的质谱条件：电喷雾离子化ESI正离子模式，多重反应监测MRM的监测离子对mz:288176替诺福韦），2611132FM-UR;温度为500°C;扫描时间0.03秒;碰撞能量15V。[0234]表42FM-UR液相洗脱梯度条件[0235][0236]2FM-UMP样品前处理[0237]血浆样品：冰浴中，30yL血浆先与30yL的内标液（I00ngmL甲苯磺丁脲的5%三氯乙酸溶液混匀。在4°C下，13000rpm离心10分钟后，取40yL上清液与80yL水混匀，取5yL进样分析。[0238]肾、肝、心组织:冰浴中，组织与5倍体积的匀浆缓冲液（I.75mL甲醇，5yL50%K0H溶液和0.75mL268mMEDTA溶液，pH=8充分破碎混匀。取60μL组织匀浆与60μL的内标液100]^1111^甲苯磺丁脲的5%三氯乙酸溶液混勾。在4€下，13000印1]1离心10分钟后，取4^1^上清液与80此水混匀，再取5yL进样分析。[0239]2FM-UMP色谱质谱条件[0240]LC-MSMS-AJTripleQuad5500，ABSCIEX用于样品的分析。色谱柱:ACE3AQ2·IX50mm;柱温:55°C;流速:0·45mLmin。流动相A:1·5%甲酸水溶液，流动相B:1·5%甲酸乙腈溶液。样品分离采用梯度洗脱，程序如表5。2FM-UMP和对应内标物甲苯磺丁脲的出峰时间分别为1.02和2.42分钟。质谱条件：电喷雾离子化ESI负离子，多重反应监测MRM的监测离子对mz:339·279·02FM-UMP，269·0169·8甲苯磺丁脲）。[0241]表52FM-UMP液相洗脱梯度条件[0242][0243]2FM-UTP样品前处理[0244]血浆样品：冰浴中，30yL血浆先与30yL缓冲液20mM醋酸铵水溶液，pH=8.0混匀，再与120yL的内标液200ngmL甲苯横丁脈和40mMDBBA甲醇溶液混勾。4°C下，13000rpm离心10分钟后，取60yL上清液与60yL水混匀，取IOyL进样分析。[0245]肾、肝、心组织：冰浴中，组织与5倍体积的匀浆缓冲液（I.75mL甲醇，5yL50%KOH溶液和〇.75mL268mMEDTA溶液，pH=8充分破碎混匀。取30yL组织匀浆与30yL的20mM醋酸铵溶液pH=8.0混匀，再加入120yL的内标液（200ngmL甲苯磺丁脲和40mMDBBA甲醇溶液混匀。4°C下，13000rpm离心10分钟后，取60yL上清液与60yL水混匀，再取IOyL进样分析。[0246]2FM-UTP色谱质谱条件[0247]LC-MSMSAPI4000，ABSCIEX用于样品的分析。色谱柱：AgilentZORBAXExtend-C182.1X50mm，5ym;流动相Α:0·001%氨水0.18mMDBAA，流动相DMHA3mM醋酸铵乙腈水溶液v:V，50:50。样品分离采用梯度洗脱，程序如表6。流速为0.4mLmin。2FM-UTP和对应内标物甲苯磺丁脲的出峰时间分别为1.98和3.10分钟。质谱条件：电喷雾离子化ESI负离子，多重反应监测MRM的监测离子对mz:498.7158.72FM-UTP，269.0169.8甲苯磺丁脲）。[0248]表62FM-UTP液相洗脱梯度条件[0249][0250]10.1.3.数据分析[0251]各化合物的代谢产物在肝脏中的浓度对应时间做成柱状分布图。2FM-UR、2FM-UMP和2FM-UTP的组织浓度-时间曲线下面积AUCo—t，使用WinNonLin6.2.1Pharsight，CA的非房室模型中的对数-线性梯形法进行拟合计算。2FM-UMP和2FM-UTP的肝肾比为它们在肝肾中AUCo—t的比值。[0252]4.实验结果[0253]PA2020、PA2024、PA2029和索氟布韦释放2FM-UMP和2FM-UTP的结果汇总于表7;PA2029和索氟布韦释放2FM-UR的结果汇总于表8。[0254]表7大鼠灌胃给予30mgkgPA2020、PA2024、PA2029和索氟布韦后24小时以内，单磷酸代谢产物2FM-UMP和三磷酸活性分子2FM-UTP在肝脏、心脏和血浆中的暴露量h·ngg，浓度组织重量）。[0255][0256]N.D.=Notdetectable,未检出（代表在相应器官或组织中的暴露量低于5ngg或5ngmL[0257]表8.大鼠灌胃给予30mgkgPA2029和索氟布韦后24小时以内，去磷酸代谢产物2FM-UR在肝脏、心脏和血浆中的暴露量h·ngg，浓度组织重量）。[0258][0259]4.1肝脏中代谢产物组织分布病灶组织）[0260]SD大鼠灌胃口服给予30mgKg试药后，肝脏组织分布的结果显示，PA2020、PA2024和PA2029代谢释放的活性分子2FM-UTP均显著高于对应时间点的索氟布韦（p〈0.01，图2。用WinNonLin6.2.1拟合药时曲线下面积，进一步得到PA2020、PA2024和PA2029释放的抑制丙肝病毒的聚合酶的活性分子2FM-UTP肝脏暴露量分别为索氟布韦的9.9倍26682h·ngg对2691h·ngg、3·6倍（9591h·ngg对2691h·ngg和4·4倍（I1820h·ngg对2691h·ngg表7。这些结果表明在同等剂量下与索氟布韦比较，肝递送基团的修饰大幅增加了活性分子2FM-UTP在肝脏中的分布，根据量效关系的原则，预示着更少剂量的PA2020、PA2024和PA2029系列化合物可以达到索氟布韦在临床上的同等疗效。[0261]4.2血液、心脏中代谢产物组织分布正常组织）[0262]在已建立的LC-MSMS检测方法的定量下限（L0D=5ngmL或5ngg以上，PA2020、PA2024和PA2029和索氟布韦代谢释放的活性分子2FM-UTP，在血液、心脏中无法被检测出来。索氟布韦代谢释放的非活性分子2FM-UR在体内比活性分子2FM-UMP较稳定存在，是体内的主要代谢产物，因而与多种索氟布韦相关的毒性作用有关联。[0263]2015年3月，FDA警告:使用索氟布韦+其他抗病毒药物+胺碘酮治疗HCV过程中，会发生严重心律过缓，可能导致死亡。索氟布韦的单磷酸代谢产物2FM-UMP和2FM-UR在心脏等器官或组织中浓度偏高可能是导致临床毒性的主要原因。PA2020、PA2024和PA2029在心脏中比索氟布韦释放更少的2FM-UMPp〈0.01，图3和表7;而PA2029在心脏中释放的2FM-UR也少于同等剂量的索氟布韦P〈〇.01，图4和表8。因此，在同等剂量下，本发明的PA20XX系列化合物具有显著低于索氟布韦的心脏毒性风险。[0264]肾功能严重受损病人eGFR〈30mLminl.73m2会影响索氟布韦代谢产物2FM-UMP和2FM-UR从血液中消除，会加重代谢产物引发的全身毒性作用，因此索氟布韦的临床用药指南不建议此类病人服用索氟布韦，这就令肾功能不佳的HCV病人失去使用索氟布韦的机会。同等剂量下，PA2020、PA2024和PA2029在血浆中的2FM-UMP浓度仅为索氟布韦的约113、154和14表7;PA2029在血浆中的2FM-UR浓度约为索氟布韦的一半表8。因此，PA2020、PA2024和PA2029有希望解决临床上肾功能严重受损HCV病人无法接受索氟布韦治疗的问题。[0265]综上，由于本发明式II和式III化合物具有更高的活性和更高的肝递送组织特异性，因此治疗时所需的用量更低，具有更高的安全性和更低的毒副作用。[0266]在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

权利要求：1.一种如下式I所示的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物：其中：各心独自选自卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷胺基、取代或未取代的C1-C6羧基、取代或未取代的C1-C6酯基、取代或未取代的C2-C6烷酰基、取代或未取代的C2-C6烷酰胺基;其中，所述的取代指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、硝基、羟基、氨基、氰基；m为0、1、2、3、4、5〇2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的fe自下组：3.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的式I化合物具有选自下组的结构：IIIII其中，η为0、1、2或3;R2、R3各自独立地为卤素F，Cl，Br或I;且式11和式111中，各个手性中心为R型或S型；或所述的式I化合物具有下式结构：IV4.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，R2为Cl，且R3为F;或R2为Cl，且R3为Br。5.如权利要求3所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自下组：6.如权利要求1-5所述的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其特征在于，所述式I、式Π和式III所示的化合物的盐为式I、式II和式III所示的化合物与无机酸或有机酸所形成的可药用盐，或所述式I、式II和式III所示的化合物的盐为式I、式II和式III所示的化合物与碱反应所形成的可药用盐;所述的式I、式II和式III所示的化合物或其盐为无定形物或晶体。7.—种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1-6任一项中所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物;和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。8.如权利要求1-6所述的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的用途，其特征在于，用于制备治疗和或预防与丙型肝炎病毒HCV感染相关的急性或慢性疾病的药物组合物。9.如权利要求3所述的式II化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：i-a在惰性溶剂中，用式IIa化合物脱除TBS，形成式II化合物；式中，各基团的定义如权利要求3中所述；优选地，所述的式IIa化合物是通过以下方法制备的：i-c在惰性溶剂中，将式IIb化合物与式IIc进行取代反应，得到式IIa化合物。10.如权利要求3所述的式III化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：i-b在惰性溶剂中，用式IIIa化合物脱除TBS，形成式III化合物；式中，各基团的定义如权利要求3中所述；优选地，所述的式IIIa化合物是通过以下方法制备的：i-d在惰性溶剂中，将式IIIb化合物与式IIIc进行取代反应，得到式IIIa化合物。

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