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申请/专利权人：詹森药业有限公司

摘要： 本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和或预防的药物试剂，并且特别涉及氮杂环庚烷化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为meninMLL蛋白质蛋白质相互作用抑制剂用于治疗如癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病等疾病的用途。

主权项：1.一种具有式I的化合物 其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；-L-R3选自a、b、c或e：a-L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R1BB是氢；或c-L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；和-NRC-COR5C；其中RC是氢；R3C是C1-4烷基；R4C是氢；R5C是Het2；并且R4CC是C1-4烷基；或e-L-R3是其中RE是氢；R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-OR4、-C＝ONR5R5'、和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR6和-NR7R7'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，哒嗪基和吡唑基；其各自任选地被各自独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：任选地被-OR6取代基取代的C1-4烷基；并且Het2是任选地被以下取代的氮杂环丁烷基：一个、两个或三个C1-4烷基取代基；其中R4、R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。

全文数据：Menin-MLL相互作用的氮杂环庚烷抑制剂技术领域本发明涉及用于在哺乳动物中进行治疗和或预防的药物试剂，并且特别涉及氮杂环庚烷化合物，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为meninMLL蛋白质蛋白质相互作用抑制剂用于治疗如癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病等疾病的用途。背景技术影响混合谱系白血病基因MLL；MLL1；KMT2A的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新颖治疗方法的不治之症。携带这些MLL染色体易位的急性白血病代表淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％Marschalek，BrJHaematol2011.1522,141-54；Tomizawa等人，PediatrBloodCancer[儿科血液与癌症]2007.492,127-32。MLL是在赖氨酸4H3K4上甲基化组蛋白H3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用Mll1的可诱导的功能丧失等位基因表明，Mll1在维持造血干细胞HSC和发育B细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是非必要的Mishra等人，CellRep[细胞报告]2011.74,1239-47。迄今已报道MLL与多于60种不同配偶体进行融合，并与白血病的形成进展有关Meyer等人，Leukemia[白血病]2013.27,2165-2176。有趣的是，MLL的SETSuvar3-9，zeste的增强子和trithorax结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换Thiel等人，Bioessays[生物学分析]2012.34,771-80。通过融合配偶体募集染色质修饰酶如Dot1L和或pTEFb复合物导致包括作为最突出的HOXA基因例如HOXA9和HOX辅因子MEIS1的MLL靶基因的增强的转录和转录延伸。这些基因的异常表达反过来又阻断造血分化并增强增殖。由多发性内分泌肿瘤1型MEN1基因编码的menin被普遍表达，并且主要位于细胞核中。已经显示与许多蛋白质相互作用，并且因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为MLL融合蛋白的致癌辅因子的作用。Menin与保留在所有融合蛋白、MBM1menin结合基序1和MBM2中的MLL的N端片段内的两种基序相互作用Thiel等人，Bioessays[生物测定]2012.34,771-80。MeninMLL相互作用导致了用于晶状体上皮衍生的生长因子LEDGF的新的相互作用表面的形成。尽管MLL直接与LEDGF结合，但是menin对于MLL和LEDGF之间稳定的相互作用以及通过LEDGF的PWWP结构域的MLL复合物的基因特异性染色质募集是必须的Cermakova等人，CancerRes[癌症研究]2014.15,5139-51；Yokoyama和Cleary，CancerCell[癌症细胞]2008.8,36-46。此外，许多遗传学研究已经显示，menin是严格要求通过MLL融合蛋白进行致癌性转化，表明meninMLL相互作用是有吸引力的治疗靶。例如，Men1的条件性缺失预防异位表达MLL融合的骨髓祖细胞中的白血病发生Chen等人，ProcNatlAcadSci[美国国家科学院院刊]2006.103,1018-23。类似地，通过功能缺失突变的meninMLL融合相互作用的遗传破坏消除了MLL融合蛋白的致癌特性，阻断了体内白血病的发展，并释放了MLL转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，要求menin通过MLL融合蛋白维持HOX基因表达是必需的Yokoyama等人，Cell[细胞]2005.123,207-18。另外，已经开发了表明这种蛋白蛋白相互作用的药物性的meninMLL相互作用的小分子抑制剂，并且还证明了在AML的临床前模型中的功效Borkin等人，CancerCell[癌症细胞]2015.27,589-602；Cierpicki和Grembecka，FutureMedChem[未来医药化学]2014.6,447-462。连同在正常造血期间，menin不是MLL1的必需辅因子Li等人，Blood[血液]2013.122,2039-2046的观察结果一起，这些数据证实了meninMLL相互作用的破坏用于治疗MLL重排的白血病和其他具有活性HOXMEIS1基因标记的癌症是有希望的新治疗方法。例如，在MLL基因的5'区域内的内部部分串联重复PTD代表主要发生在从头性和继发性AML以及骨髓发育不良综合征中的另一个主要畸变。尽管MLL-PTD的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响meninMLL相互作用的新治疗靶向策略也可证明在MLL-PTD相关的白血病治疗中有效。此外，已经示出去势抗性前列腺癌依赖于meninMLL相互作用Malik等人，NatMed[自然医学杂志]2015.21,344-52。若干参考文献描述了靶向menin-MLL相互作用的抑制剂：WO2011029054，JMedChem[医药化学杂志]2016,59,892-913描述了噻吩并嘧啶和苯二氮卓衍生物的制备；WO2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；NatureChemicalBiology[自然化学生物学]2012年3月,8,277-284和Ren,J.等人BioorgMedChemLett[生物有机和药物化学通讯]2016,2618,4472-4476描述了噻吩并嘧啶衍生物；JMedChem[医药化学杂志]2014,57,1543-1556描述了羟基-和氨甲基哌啶衍生物；FutureMedChem[未来医药化学]2014,6,447-462综述了小分子和模拟肽化合物；WO2016195776描述了呋喃并[2,3-d]嘧啶、9H-嘌呤、[1,3]噁唑并[5,4-d]嘧啶、[1,3]噁唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-b]吡啶和噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物；并且WO2016197027描述了5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶和喹啉衍生物。WO2017112768描述了menin-MLL相互作用的抑制剂。WO2017161002描述了menin-MLL的抑制剂。WO2017161028描述了menin-MLL的抑制剂。发明内容本发明涉及新颖的具有式I的化合物，以及其互变异构体和立体异构体形式，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被-C＝ONR1yR2y取代基取代的C1-4烷基；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢；OH；NH2；-C＝ONR1yR2y；C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR3Y和-NR4YR4YY；其条件是当Y2和Y3是相同碳原子上的两个取代基，并且Y2或Y3中的一个是OH或NH2时，则Y3或Y2中另一个是H，C1-6烷基，被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN，或被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3Y和-NR4YR4YY；其中R3Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR4yR5y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4Y和R4YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R1y、R2y、R3y、R4y、R5y和R6y各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且--L-R3选自a、b、c、d、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；其条件是当R1A是氢时，则Y1不是氢；或bL选自由以下组成的组：-O-、-O-CR1BR1BB-、-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3BR3BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；-C＝ONR8BR8BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8B和R8BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR1C-CO2R2C；-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；R1C和R3C各自选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3cR3cc；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4c和-NR5cR5cc；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：NR6cR6cc、Ar和Het1；R2C选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；R5C选自由以下组成的组：氢；任选地被-NR2cR2cc、Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中R1c、R2c、R2cc、R3c、R3cc、R4c、R5c和R5cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R6c和R6cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NHC1-4烷基和环丙基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或dL选自-NRD-CR1DR1DD-和-NRD-CR1DR1DD-CR2DR2DD-；其中RD选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自以下的取代基取代的C2-4烷基：-OR1d和-NR2dR2dd；其中R1d、R2d和R2dd各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1D、R1DD、R2D和R2DD各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R3选自由以下组成的组：其中R3D、R4D和R5D各自独立地选自由以下组成的组：任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NH2取代基取代的C1-6烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；并且R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：其中R1F选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和-C2-4烷基-NRfRff；并且R2F和R3F各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中Rf和Rff各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'、-C＝ONR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，4-或5-噻唑基，异噻唑基，和异噁唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；并且Het2是任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；其中R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-C＝ONR9R9'；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10和-NR11R11'；其中R9、R9'、R10、R11和R11'各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的载体或赋形剂。另外，本发明涉及一种具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于作为药物使用，并且涉及具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗或预防癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病中使用。在特定的实施例中，本发明涉及一种具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗或预防癌症中使用。在具体的实施例中，所述癌症选自：白血病，骨髓瘤或实体瘤癌症例如，前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤等。在一些实施例中，白血病包括急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓性白血病AML、慢性髓性白血病CML、急性成淋巴细胞白血病ALL、慢性淋巴细胞白血病CLL、T细胞前淋巴细胞白血病T-PLL、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病HCL、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-阳性白血病，展示HOXMEIS1基因表达标记等的白血病。本发明还涉及具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药物试剂的组合的用途，该用途用于在治疗或预防癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病中使用。此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于药学上可接受的载体与治疗有效量的具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密地混合。本发明还涉及包含具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物以及另外的药物试剂的产品，作为用于同时、单独或连续用于治疗或预防癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病的组合制剂。另外，本发明涉及一种治疗或预防温血动物的细胞增殖疾病的方法，该方法包括向所述动物给予有效量的如在此定义的具有式I的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物、或如在此定义的药物组合物或组合。具体实施方式如在此使用的术语‘卤基’或‘卤素’代表氟、氯、溴以及碘。如在此使用的前缀‘Cx-y’其中x和y是整数是指一个给定基团中碳原子的数目。因此，C1-6烷基基团含有从1至6个碳原子等等。如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C1-4烷基’代表具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C2-4烷基’代表具有从2个至4个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C1-6烷基’代表具有从1个至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如关于C1-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。如在此用作基团或基团的一部分的术语‘C2-6烷基’代表具有从2个至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，如关于C2-4烷基定义的基团以及正戊基、正己基、2-甲基丁基等。技术人员将清楚的是，S＝O2、SO2或SO2代表磺酰基部分。技术人员将清楚的是，CO或C＝O代表羰基部分。如在此使用的‘螺二环’系统是环系统，其中两个环在单个原子处连接。7元至10元饱和螺碳二环系统的实例包括，但不限于等。通常，每当术语‘取代的’用于本发明时，除非另外指明或从上下文是清楚的，它意在表示在使用‘取代的’这种表述中表示的原子或基团上的一个或多个氢特别是从1至4个氢、更特别是从1至3个氢、优选是1或2个氢、更优选是1个氢被选自所表示组的选择项替换，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致了化学上稳定的化合物即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用的纯度的化合物。取代基和或变量的组合是可容许的，只要此类组合产生化学上稳定的化合物即可。“稳定的化合物”意在表示足够稳健以经受住从反应混合物分离到有用的纯度程度的化合物。技术人员将理解，当原子或基团被‘取代基’取代时，是指所提及的原子或基团被选自指定基团的一个取代基取代。技术人员将理解，术语‘任选地取代的’意指使用‘任选地取代的’表示的原子或基团可以是或可以不是取代的这分别意指取代的或未取代的。技术人员将清楚的是，当例如L是--L-R3的选项b中的-NRB-CR1BR1BB-时，这意指被RB取代的氮原子附接到氮杂环庚烷环上。这与L的其他定义类似，像例如-O-CR1BR1BB-氮附接到氮杂环庚烷环上、-NRB-CHR1B-CHR2B-被RB取代的氮原子附接到氮杂环庚烷环上、-NRD-CR1DR1DD-被RD取代的氮原子附接到氮杂环庚烷环上、-NRD-CR1DR1DD-CR2DR2DD-被RD取代的氮原子附接到氮杂环庚烷环上、或范围中的L的其他类似定义。当一个部分上存在两个或更多个取代基时，在可能的情况下并且除非另外指明或从上下文是清楚的，这些取代基可以替换相同原子上的氢，或者这些取代基可以替换在该部分不同原子上的氢原子。技术人员将清楚的是，除非另外指明或从上下文是清楚的，杂环基基团上的取代基可以取代环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子例如，氮原子上的氢可以被取代基替换。在本发明的上下文中，如果没有另外说明‘饱和’意指‘完全饱和’。‘非芳香族基团’包含无芳香族性质的不饱和环系统，部分饱和和完全饱和的碳环和杂环系统。术语‘部分饱和’是指其中一种或多种环结构含有至少一个多重键例如C＝C，N＝C键的环。术语‘完全饱和’是指其中环原子之间不存在多重键的环。因此，除非另外说明，‘非芳香族杂环基’是具有例如3个至12个环成员，更通常是5个至10个环成员的非芳香族单环或二环系统。单环基团的实例是含有4个至7个环成员，更通常是5个或6个环成员的基团。二环基团的实例是含有8个至12个，更通常是9个或10个环成员的那些。含有选自氮、氧或硫N、O、S的至少一个杂原子的单环杂环基系统的非限制性实例包括，但不限于4元至7元杂环基系统，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基，和四氢-2H-硫代吡喃基1,1-二氧化物，特别是氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吗啉基，以及硫代吗啉基。含有选自氮、氧或硫N、O、S的至少一个杂原子的二环杂环基系统的非限制性实例包括，但不限于八氢-1H-吲哚基、二氢吲哚基、除非另外说明，每个可以通过任何可用的环碳原子C-连接的或氮原子N-连接的结合至式I的分子的剩余部分，并且在可能的情况下在根据实施例的碳原子和或氮原子上可以任选地被取代。如在此单独使用或用作另一个基团的一部分的术语‘含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元杂环基’定义含有至少一个氮、氧或硫原子的，具有从4至7个如上定义的环成员的，通过可用的碳原子结合的饱和环状烃基团。将清楚的是，如在此单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语‘含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基’定义含有氧原子的、具有从4个至6个如上定义的环成员的，通过可用的碳原子结合的饱和环状烃基团像例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基，和四氢吡喃基。每当取代基由化学结构代表时，‘---’代表附接到式I的分子的剩余部分的键。绘制在环系统中的线例如‘---’表示该键可以附接到任何适合的环原子上。如果没有另外说明，Het1和Het2可以通过任何可用的环碳或氮原子适当地附接到式I的分子的剩余部分。将清楚的是，在可能的情况下饱和环部分可以在碳原子和氮原子上都具有取代基，除非另外说明或者从上下文中是清楚的。当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。当任何变量在任何式例如式I中出现多于一次时，每条定义是独立的。如在此使用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物例如猫、狗、灵长类动物或人，更优选是人。如在此使用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂引发组织系统动物或人的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。如在此使用的术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必表示所有症状都全部消除。如在此使用的术语“本发明的一种或多种化合物”或“根据本发明的一种或多种化合物”意在包括具有式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。如在此使用的具有仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的任何化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特别构型例如R，S的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。在上文和下文中，术语“一种或多种具有式I的化合物”意在包括其互变异构体和其立体异构体形式。在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。本发明包括本发明的化合物呈纯立体异构体形式或呈两种或更多种立体异构体的混合物形式的所有立体异构体。对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。阻转异构体atropisomer或限制构型异构体atropoisomer是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式I的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。非对映体或非对映异构体是不为对映体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可以具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物含有二取代的环烷基基团，则这些取代基可以呈顺式构型或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要化学上可能即可。所有那些术语即对映异构体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物的含义为技术人员所已知。绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格Cahn-Ingold-Prelog系统指定的。不对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由+或-指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由+或-指定。当鉴定具体立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％，优选地少于20％，更优选地少于10％，甚至更优选地少于5％，特别是少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式I的化合物例如被指定为R时，这意指该化合物基本上不含S异构体；当具有式I的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有式I的化合物例如被指定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。一些根据式I的化合物还能以其互变异构形式存在。尽管在以上式I中未明确表示，但是此类形式在它们可能存在的情况下旨在包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式存在。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。可以通过常规手段，例如通过使一种游离酸或一种游离碱形式与一个或多个当量的一种适当的碱或酸、任选地在一种溶剂中或在其中该盐不可溶的一种介质中进行反应，接着使用标准技术例如，在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤去除所述溶剂或所述介质来形成此类盐。盐还可以通过将以盐形式的本发明的化合物的反离子与另一种反离子进行交换来制备，例如使用适合的离子交换树脂。如在上文或下文中所提及的药学上可接受的盐意在包括具有式I的化合物及其溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸盐和碱盐形式。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，像例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸即乙二酸、丙二酸、琥珀酸即丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。还可以通过用适当的有机和无机碱处理将含有酸性质子的具有式I的化合物及其溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺盐形式。适当的碱盐形式包括例如铵盐，碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、铯、镁、钙盐等，与有机碱例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉的盐；苯乍生、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐、以及与氨基酸像例如精氨酸、赖氨酸等的盐。相反地，可以通过用酸处理将该盐形式转化成游离酸形式。术语溶剂化物包含具有式I的化合物能够形成的其溶剂加成形式以及其盐。此类溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域中已知的拆分程序相互分离。一种分离具有式I的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式还可以来源于适当起始材料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。优选地，如果一种具体立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。本发明还包含本发明的同位素标记的化合物，这些同位素标记的化合物与在此列举的那些相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然中通常发现或自然中发现的最多的那一个的原子质量或质量数的原子所替换。如在此所指定的任何具体的原子或元素的所有同位素和同位素混合物都被认为是在本发明的化合物的范围之内，不论是天然存在的或是合成产生的，不论具有天然丰度或呈同位素富集的形式。可以包含在本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br，以及82Br。优选地，放射性同位素选自下组：2H、3H、11C和18F。更优选地，放射性同位素是2H。特别地，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物例如，用3H和14C标记的那些例如在底物组织分布测定中可以是有用的。氚化3H和碳-l414C同位素是有用的，因为它们使得制备和可检测性变得容易。此外，用更重同位素如氘即，2H取代可以提供由于更大的代谢稳定性而产生的某些治疗优点例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求并且因此在一些环境下可以是优选的。因此，在本发明的具体实施例中，R2选自氢或氘，特别是氘。正电子发射同位素比如15O、13N、11C和18F对于正电子发射断层术PET研究是有用的。癌症中的PET成像在帮助定位和鉴定肿瘤，疾病的阶段并确定适合的治疗方法中有效用。人癌细胞过量表达许多潜在的疾病特异性分子靶的受体或蛋白质。以高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的此类受体或蛋白质的放射标记的示踪剂具有诊断成像和靶向放射性核素治疗的巨大潜力Charron，CarlieL.等人，TetrahedronLett.[四面体通讯]2016,5737,4119-4127。另外，靶特异性PET放射性示踪剂可以用作生物标志物来检查和评估病理学，例如通过测量靶标表达和治疗应答AustinR.等人，CancerLetters[癌症通讯]2016，doi:10.1016j.canlet.2016.05.008。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y、R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮或氧原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；其中R4B、R5B和R5BB各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR1C-CO2R2C；-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；R1C和R3C各自选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4c和-NR5cR5cc；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：NR6cR6cc、Ar和Het1；R2C选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；和Het2；R5C选自由以下组成的组：氢；任选地被-NR2cR2cc、Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；和Het2；其中R1c、R2c、R2cc、R4c、R5c和R5cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R6c和R6cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NHC1-4烷基和环丙基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；和Het2；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；并且R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：其中R1F选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和-C2-4烷基-NRfRff；并且R2F和R3F各自独立地选自氢和C1-4烷基，特别是氢；其中Rf和Rff各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，和4-或5-噻唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤基和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；并且Het2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和C1-4烷基；其中R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被-C＝ONR1yR2y取代基取代的C1-4烷基；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢；OH；NH2；-C＝ONR1yR2y；C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR3Y和-NR4YR4YY；其条件是当Y2和Y3是相同碳原子上的两个取代基，并且Y2或Y3中的一个是OH或NH2时，则Y3或Y2中另一个是H，C1-6烷基，被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN，或被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3Y和-NR4YR4YY；其中R3Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR4yR5y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4Y和R4YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R1y、R2y、R3y、R4y、R5y和R6y各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且--L-R3选自a、b、c、d或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；其条件是当R1A是氢时，则Y1不是氢；或bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3BR3BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；-C＝ONR8BR8BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8B和R8BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR1C-CO2R2C；-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；R1C和R3C各自选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3cR3cc；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4c和-NR5cR5cc；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：NR6cR6cc、Ar和Het1；R2C选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；R5C选自由以下组成的组：氢；任选地被-NR2cR2cc、Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中R1c、R2c、R2cc、R3c、R3cc、R4c、R5c和R5cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R6c和R6cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NHC1-4烷基和环丙基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或dL选自-NRD-CR1DR1DD-和-NRD-CR1DR1DD-CR2DR2DD-；其中RD选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自以下的取代基取代的C2-4烷基：-OR1d和-NR2dR2dd；其中R1d、R2d和R2dd各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1D、R1DD、R2D和R2DD各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R3选自由以下组成的组：其中R3D、R4D和R5D各自独立地选自由以下组成的组：任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NH2取代基取代的C1-6烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；并且R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5、-C＝ONR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，4-或5-噻唑基，异噻唑基，和异噁唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；并且Het2是任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；其中R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-C＝ONR9R9'；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10和-NR11R11'；其中R9、R9'、R10、R11和R11'各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或bL选自由以下组成的组：-O-、-O-CR1BR1BB-、-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R1BB是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；和-NRC-COR5C；其中RC是氢；R3C是C1-4烷基；R4C是氢；R5C是Het2；并且R4CC是C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE是氢；R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-OR4、-C＝ONR5R5'、和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR6和-NR7R7'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，哒嗪基和吡唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：任选地被-OR6取代基取代的C1-4烷基；并且Het2是任选地被以下取代的非芳香族杂环基：一个、两个或三个C1-4烷基取代基；其中R4、R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R1BB是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；并且-NRC-COR5C；其中RC是氢；R3C是C1-4烷基；R4C是氢；R5C是Het2；并且R4CC是C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE是氢；R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-OR4、-C＝ONR5R5'、和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR6和-NR7R7'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，哒嗪基和吡唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：任选地被-OR6取代基取代的C1-4烷基；并且Het2是任选地被以下取代的非芳香族杂环基：一个、两个或三个C1-4烷基取代基；其中R4、R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3是氢；--L-R3选自a或b：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A是C1-6烷基；或bL是-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB是氢；R1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R1BB是氢；并且其中Ar是任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；Het1是吡唑基；并且Het2是非芳香族杂环基；特别是3-氮杂环丁烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y、R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Y2和Y3是氢；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或Het1取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OH和-NH2；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；并且R2B是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C是氢或C1-4烷基；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：其中R1F是氢或C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤基和C1-4烷基；并且Het2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤基和C1-4烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1是CF3；R2是氢；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：苯基、-OH和-OC1-4烷基；Y2和Y3是氢；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；或f--L-R3是并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤基和C1-4烷基；并且Het2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被C1-4烷基取代基取代；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明特别涉及如在此定义的具有式I的化合物，及其互变异构体以及立体异构形式，其中R1是CF3；R2是氢；Y1、Y2和Y3是氢；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa；其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NRB-CR1BR1BB-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；或f--L-R3是并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤基和C1-4烷基；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。本发明的另一个实施例涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3选自a、b、c、d或e。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3是a。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3是b。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3是c。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3是d。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3是e。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3是f。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3选自a、b、c、d或e；其中a、c、d和e根据任何其他实施例中任一者进行定义；并且其中将b定义为bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3BR3BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；-C＝ONR8BR8BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8B和R8BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3选自a、b、c、d或e；并且条件是选项b中的L不是-O-或-O-CR1BR1BB-。在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3选自a、b、c、d、e或f；其中a、c、d和e根据任何其他实施例中任一者进行定义；其中将b定义为bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3BR3BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；-C＝ONR8BR8BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8B和R8BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且其中将f定义为f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：在一个实施例中，本发明涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中--L-R3选自a、b、c、d、e或f；其中a、b、c、d和e根据任何其他实施例中任一者进行定义；其中将f定义为f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：本发明的另一个实施例涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：iR1是CF3；iiR2是氢；iiiY1是氢；ivY2和Y3是氢；v--L-R3选自a或b:a--L-R3是-NHR1A，其中R1A是C1-6烷基；或bL是-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；viRB是氢；viiR1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且viiiR1BB是氢；ixAr是任选地被一个C1-4烷基取代的苯基；xHet1是吡唑基；xiHet2是非芳香族杂环基；特别是3-氮杂环丁烷基。本发明的另一个实施例涉及如在任何其他实施例中所提及的具有式I的那些化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物，或其任何子组，其中以下限制中的一者或多者适用：iR1是CF3；iiR2是氢；iiiY1、Y2和Y3是氢；iv--L-R3选自a、b、c或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa,其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NRB-CR1BR1BB-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；v--L-R3选自a、b、c或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa,其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NH-CR1BR1BB-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；其中R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；和R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；vi--L-R3选自a、b、c或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa,其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NH-CR1BR1BB-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；其中R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；vii--L-R3选自a、b、或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa,其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NH-CR1BR1BB-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；其中R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；vii--L-R3选自a、b、或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa,其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NH-CH2-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；viiiAr是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；ixAr是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的苯基：卤基和C1-4烷基；xHet1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤基和C1-4烷基；xiHet1是任选地被C1-4烷基取代基取代的吡唑基；xiiHet2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被C1-4烷基取代基取代。以上表示的实施例的所有可能组合都视为包含在本发明的范围内。具有式I的具体的化合物是：包括立体异构形式、其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐，及其溶剂化物。具有式I的具体的化合物是：包括立体异构形式、其药学上可接受的盐，特别是其盐酸盐，及其溶剂化物。用于制备具有式I的化合物的方法在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外说明，否则对式I的提及还包括如在此定义的所有其他的子组和其实例。具有式I的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体的实例中进行了描述，并且通常由可商购的或通过本领域的技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。以下方案仅意在代表本发明的实例并且决不意在限制本发明。可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中描述的类似反应试验方案与有机化学领域的技术人员常用的标准合成方法组合来制备本发明的化合物。技术人员将认识到，在方案中描述的反应中，尽管并不总是明确地显示，但是保护在终产物中所希望的反应性官能团例如羟基、氨基、或羧基基团可能是必要的，以避免它们参与所不希望的反应。例如在方案5中，在氮杂环庚烷基环上的NH部分可以用叔丁氧基羰基保护基团进行保护。通常，可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。这在具体的实例中进行说明。技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛像例如在N2气氛下下进行反应或许是可取的或必要的。技术人员将清楚的是，在反应处理指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，像例如淬灭、柱层析、萃取前，冷却反应混合物可能是必要的。技术人员将认识到，在搅拌下加热该反应混合物可增加反应产出。在一些反应中，可使用微波加热替换常规的加热以缩短整个反应时间。技术人员将认识到，在以下方案中示出的化学反应的另一种顺序也可以产生所希望的具有式I的化合物。技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域的技术人员熟知的方法进一步功能化。在此描述的中间体和化合物可以按游离形式或呈盐形式进行分离。方案1通常，具有式I的化合物其中所有的变量根据本发明的范围进行定义可以根据以下反应方案1进行制备。在方案1中，LG是离去基团，像例如卤基。方案1中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案1中，以下反应条件适用：1：在适合的温度像例如在室温下，在适合的碱像例如二异丙基乙胺的存在下，在适合的溶剂像例如乙腈中。方案2可替代地，具有式I的化合物其中所有的变量根据本发明的范围进行定义可以根据以下反应方案2进行制备。在方案2中，Y1在具有式IV’、IV”和Ib的化合物中是氢，并且Y1a与本发明的范围中定义的Y1具有相同含义除了在具有式VI、VI’和Ia的化合物中是氢，并且所有其他变量根据本发明的范围进行定义。在方案2中，以下反应条件适用：1：通过在适合的温度像例如在-78℃下，在适合的溶剂像例如四氢呋喃THF中将格氏试剂添加到酮上；2：通过技术人员已知的方法，通过羟基部分转化为离去基团像例如甲磺酸酯或使用光延反应Mitsunobureaction；3：在适当的反应条件下像例如亲核取代条件，通过适当的官能团相互转化用可商购的或可以通过技术人员已知的方法制备的试剂，得到具有式I的化合物，其中Y1a具有与Y1相同的含义除了是氢；4：在适当的还原条件下像例如使用NaBH4，在适合的溶剂如醇中，在适合的温度下。方案3可替代地，具有式I的化合物其中所有的变量根据本发明的范围进行定义可以根据以下反应方案3进行制备。在方案3中，Y1在具有式Id的化合物中是氢，并且Y1a与本发明的范围中定义的Y1具有相同含义除了在具有式Ic的化合物中是氢，-L-R3是-NRB-R3、-NRB-CR1BR1BB-R3或-NRB-CHR1B-CHR2B-R3如b中定义的，或-L-R3是如c或d中定义的在此称为-NQ-La-R3，并且所有其他变量根据本发明的范围进行定义。将清楚的是，Q分别代表RB、RC或RD，并且La是L定义的剩余部分，不包括-NQ-。在方案3中，以下反应条件适用：1：在适合的温度例如80℃下，在适合的溶剂如乙醇中；2：在适当的反应条件下，通过适当的官能团相互转化用可商购的或可以通过技术人员已知的方法制备的适合的有机锂Y1a-Li或格氏Y1a-Mg-卤基试剂，得到具有式I的化合物，其中Y1a具有与Y1相同的含义除了是氢；3：在适合的温度例如室温下，在适合的还原剂像例如NaBHOAc3的存在下，在适合的溶剂如乙醇中；得到具有式I的化合物，其中Y1是氢。方案3B可替代地，具有式I的化合物其中Lb是任选地被R2B取代的C1-2烷基；Lb1是任选地被R2B取代的C0-1烷基；R3a选自Het2或7元至10元饱和螺环系统；RBa选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C0-3烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-3烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；可以根据方案3B进行制备。所有其他变量根据本发明的范围进行定义。技术人员将理解，在RB是氢的情况下，可以跳过方案3B的一些反应。1：在适合的温度例如室温下，在合适的溶剂如乙醇、THF、二氯乙烷DCE中有或没有乙酸AcOH。2和3：在适合的温度例如室温下，在适合的还原剂像例如NaBHOAc3的存在下，在适合的溶剂如乙醇；THF，DCE中有或没有乙酸AcOH，得到具有式I的化合物其中Y1是氢。本领域的技术人员将认识到，在化合物的制备中，步骤1和2的顺序可以针对步骤3颠倒，并且例如对于化合物If的制备，可以在试剂XXII之前使用试剂XXIV。方案4具有式IV的中间体可以根据以下反应方案4进行制备，其中代表适合的保护基团像例如缩醛保护基团，并且所有其他变量根据本发明的范围进行定义。在方案4中，以下反应条件适用：1：在适合的温度像例如在80℃下，在适合的碱像例如二异丙基乙胺的存在下，在适合的溶剂像例如异丙醇中。2：在适合的反应条件下以裂解保护基团，像例如在酸如盐酸的存在下，在回流下。可替代地，受保护或未受保护的具有式IX的中间体可以是可商购的。方案4B可替代地，具有式IV的另外的中间体可以根据以下反应方案4B进行制备。在方案4B中，以下反应条件适用：1：在适合的温度像例如在80℃下，在适合的碱像例如二异丙基乙胺的存在下，在适合的溶剂像例如异丙醇中。方案4C具有式XXI的中间体可以根据以下反应方案4b进行制备1：在适合的温度像例如在80℃下，在适合的碱像例如二异丙基乙胺的存在下，在适合的溶剂像例如异丙醇中。化合物XXV的适合的PG保护基团，像例如叔丁氧基羰基。2：在适合的反应条件下以裂解保护基团，像例如在酸如盐酸或三氟乙酸的存在下，在室温下。方案5具有式III的中间体可以根据以下反应方案5进行制备，其中Y1在具有式IIIb的化合物中是氢，并且Y1a与本发明的范围中定义的Y1具有相同含义除了在具有式IIIa的化合物中是氢，-L-R3是-NRB-R3、-NRB-CR1BR1BB-R3或-NRB-CHR1B-CHR2B-R3如b中定义的，或-L-R3是如c或d中定义的在此称为-NQ-La-R3或-NH-La-R3，并且所有其他变量根据本发明的范围进行定义。在方案5中，以下反应条件适用：1：在适合的温度例如80℃下，在适合的溶剂如乙醇中；2：在适当的反应条件下，通过适当的官能团相互转化用可商购的或可以通过技术人员已知的方法制备的适合的有机锂Y1a-Li或格氏Y1a-Mg-卤基试剂，得到具有式XIII的化合物，其中Y1a具有与Y1相同的含义除了是氢；3：在适合的温度例如室温下，在适合的还原剂像例如NaBHOAc3的存在下，在适合的溶剂如乙醇中；得到具有式XIV的化合物，其中Y1是氢；4：在适合的温度像例如从0℃至室温下，在适合的裂解条件像例如酸，如盐酸的存在下，在适合的溶剂如乙腈中，当PG是叔丁氧基羰基时。可替代地，具有式III的中间体可以是可商购的。方案5B可替代地，具有式III的另外的中间体在此称为IIIc和IIId可以根据以下反应方案5b进行制备。在方案5b中，Y1在具有式IIId、XIX和XX的化合物中是氢，并且Y1a与本发明的范围中定义的Y1具有相同含义除了在具有式IIIc、XV、XVI和XVII的化合物中是氢，并且所有其他变量根据本发明的范围进行定义。在方案5b中，以下反应条件适用：1：通过在适合的温度像例如在-78℃下，在适合的溶剂像例如THF中将格氏试剂添加到酮上；2：通过技术人员已知的方法，通过羟基部分转化为离去基团像例如甲磺酸酯或使用光延反应Mitsunobureaction；3：在适当的反应条件下像例如亲核取代条件，通过适当的官能团相互转化用可商购的或可以通过技术人员已知的方法制备的试剂，得到具有式XVII的化合物其中Y1a具有与Y1相同的含义除了是氢或具有式XX的化合物；4：在适当的还原条件下像例如使用NaBH4，在适合的溶剂如醇中，在适合的温度下。5：在适合的温度像例如从0℃至室温下，在适合的裂解条件像例如酸，如盐酸的存在下，在适合的溶剂如乙腈中，当PG是叔丁氧基羰基时。可替代地，具有式IIIc和IIId的中间体可以是可商购的。方案6具有式II的中间体其中R2是甲基可以根据以下反应方案6进行制备，其中LG代表适合的离去基团像例如卤素或甲磺酰基。方案6中的所有其他变量均根据本发明的范围进行定义。在方案6中，以下反应条件适用：1：在适合的温度像例如在回流温度下，在乙酸酐和适合的碱像例如三甲胺的存在下，在适合的溶剂像例如甲苯中；2：在适合的温度像例如在回流温度下，在适合的碱如氢氧化钾的存在下，在适合的溶剂像例如乙醇中；3：在适合的反应条件下以形成离去基团像例如氯，例如通过在适合的温度如在110℃下用三氯磷酰进行反应。可替代地，具有式II的中间体可以是可商购的。将理解的是，在存在适当官能团时，具有不同式的化合物或用于其制备的任何中间体可以通过一种或多种标准合成方法采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应来进一步衍生。具体取代方法包括常规烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化以及偶合程序。具有式I的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。具有式I的外消旋化合物含有基础氮原子可以通过与适合的手性酸反应而转化成相应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式随后例如通过选择性或分步结晶法分离，且通过碱使对映异构体从其中释出。分离具有式I的化合物的对映异构形式的替代性方式涉及使用一种手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式还可以来源于适当起始材料的相应的纯的立体化学异构形式，条件是反应立体定向地发生。在本发明的化合物的制备中，中间体的远端官能团例如伯或仲胺的保护可能是必要的。这种保护的需要将取决于远端官能团的性质和制备方法的条件而不同。适合的氨基保护基团NH-PG包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基Boc、苯甲氧基羰基CBz以及9-芴基亚甲基氧基羰基Fmoc。这种保护的需要容易由本领域的技术人员确定。关于保护基团和其用途的一般说明，参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis[有机合成中的保护基团],第4版,Wiley[威利出版社],Hoboken[霍博肯],NewJersey[新泽西],2007。药理学已经发现，本发明的化合物阻断了menin与MLL蛋白质和致癌MLL融合蛋白的相互作用。因此，根据本发明的化合物和包含此类化合物的药物组合物可用于治疗或预防特别是治疗如癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病等疾病。特别地，根据本发明的化合物及其药物组合物可用于治疗或预防癌症。根据一个实施例，可以受益于用本发明的meninMLL抑制剂治疗的癌症包括白血病、骨髓瘤或实体瘤癌症例如，前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤等。在一些实施例中，白血病包括急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓性白血病AML、慢性髓性白血病CML、急性成淋巴细胞白血病ALL、慢性淋巴细胞白血病CLL、T细胞前淋巴细胞白血病T-PLL、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病HCL、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-阳性白血病，展示HOXMEIS1基因表达标记等的白血病。因此，本发明涉及具有式I的化合物、其互变异构体和立体异构形式以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，用于作为药物使用。本发明还涉及具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物或根据本发明的药物组合物的用途，用于制造药物。本发明还涉及根据本发明的具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物，用于在治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物包括人的与menin和MLL蛋白质以及致癌MLL融合蛋白的相互作用相关的障碍的风险中使用，这些障碍的治疗或预防通过阻断menin和MLL蛋白质以及致癌MLL融合蛋白的相互作用来影响或促进。同样，本发明涉及根据本发明的具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或药物组合物，用于生产用于治疗、预防、改善、控制或降低哺乳动物包括人的与menin和MLL蛋白质以及致癌MLL融合蛋白的相互作用相关的障碍的风险的药物的用途，这些障碍的治疗或预防通过阻断menin和MLL蛋白质以及致癌MLL融合蛋白的相互作用来影响或促进。本发明还涉及一种具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗或预防上文中提及的疾病中任一者中使用。本发明还涉及一种具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物，用于在治疗或预防上文中提及的疾病中任一者中使用。本发明还涉及一种具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的盐或溶剂化物的用途，用于制造用于治疗或预防上文中提及的疾病病症中任一者的药物。可以将本发明的化合物给予至哺乳动物优选地人以便治疗或预防上文中提及的疾病中任一者。鉴于具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式，和其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用，提供了一种治疗罹患上文中提及的疾病中任一者的温血动物包括人的方法。所述方法包括向温血动物包括人给予即全身性或局部给予、优选地经口给予治疗有效量的具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。因此，本发明还涉及一种用于治疗或预防上文中提及的疾病中任一者的方法，该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明的化合物。本领域的技术人员将认识到，本发明的化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且这个量取决于疾病类型、治疗性配制品中化合物的浓度以及患者的病症而特别不同。一般来说，本发明的化合物以治疗剂形式给予用于治疗在此提及的障碍的量将由医生根据情况来确定。在此类疾病的治疗中，技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量应是从约0.005mgkg至100mgkg体重，特别是0.005mgkg至50mgkg体重，特别是0.01mgkg至50mgkg体重，更特别是从0.01mgkg至25mgkg体重，优选地从约0.01mgkg至约15mgkg体重，更优选地从约0.01mgkg至约10mgkg体重，甚至更优选地从约0.01mgkg至约1mgkg体重，最优选地从约0.05mgkg至约1mgkg体重。特别的有效治疗日用量应是1mgkg体重、2mgkg体重、4mgkg体重或8mgkg体重。根据本发明的化合物此处也称为活性成分的达到治疗作用所需的量可以根据情况随例如具体化合物、给予途径、接受者的年龄和病症以及所治疗的具体障碍或疾病而不同。治疗方法还可包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所描述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分进行制备。本发明还提供了用于预防或治疗在此提及的障碍的组合物。所述组合物包含治疗有效量的具有式I的化合物、其互变异构体或立体异构形式、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。虽然活性成分可以单独给予，但其优选地是作为药物组合物存在。因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如Gennaro等人，Remington’sPharmaceuticalSciences[雷明顿药物科学]第18版,MackPublishingCompany[马克出版公司],1990，尤其参见Part8:PharmaceuticalpreparationsandtheirManufacture[部分8：药物制剂和其制造]中所描述的方法的那些方法。治疗有效量的呈碱形式或盐形式的作为活性成分的具体化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，该载体可以取决于给予所希望的制剂形式而采用多种多样的形式。这些药物组合物希望为适合于优选适合于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给予。例如，在制备呈经口剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在经口液体制剂如悬浮液、糖浆剂、酏剂、以及溶液的情况下，使用像例如水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、髙岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊由于其给予简易性而代表了最有利的经口单位剂型，在该情况下，显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。例如可制备可注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和或适合的可湿润剂，任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂不会对皮肤造成任何显著有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给予和或可有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂或作为软膏剂给予。尤其有利的是以单位剂型配制以上提及的药物组合物以实现给予简易性和剂量均一性。如本说明书和权利要求书中所用的单位剂型在此是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每一单位含有经计算以与所需的药物载体结合而产生所希望的治疗作用的预定量的活性成分。此类单位剂型的实例是片剂包括刻痕或包衣片剂、胶囊、丸剂、散剂包、糯米纸囊剂、可注射溶液或悬浮液、茶匙剂、汤匙剂以及类似剂型，及其分开的多个。本发明的化合物可以用于全身性给予，如经口、经皮或肠胃外给予；或局部给予如通过吸入、鼻喷雾、滴眼剂或通过霜剂、凝胶剂、洗发剂等给予。化合物优选地经口给予。给予的确切剂量和频率取决于所用的具体的具有式I的化合物，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、障碍程度和一般物理病症以及个体可以服用的如本领域的技术人员所熟知的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括给予含有根据本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的单一药物剂量配制品，以及给予根据本发明的化合物和每种另外的治疗剂呈其自身单独药物剂量配制品形式。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以按一种单一经口剂量组合物如片剂或胶囊形式一起向患者给予，或每种试剂可以按单独经口剂量配制品形式给予。因此，本发明的一个实施例涉及一种产品，该产品含有一种根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂用于同时、单独或连续用于治疗罹患癌症的患者。一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时例如以单独或整体组合物形式或以任一顺序连续给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一个时间段内并且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式给予。将理解的是，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给予途径、具体条件，所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。当以组合形式给予时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域的技术人员确定。如本领域的技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况，给予方式以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，该有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和或取决于给出本发明的化合物处方的医生的评估。本发明的具有式I的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在110至101、更特别是在15至51、甚至更特别是在13至31的范围内。以下实例进一步说明了本发明。实例若干种用于制备本发明的化合物的方法在以下实例中进行了说明。除非另外指出，否则所有起始材料都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。下文，术语：‘ACN’或‘CAN’意指乙腈，‘DCM’意指二氯甲烷，‘DCE’意指二氯乙烷,‘DIEA’意指N,N-二异丙基乙胺，‘DIAD’意指偶氮二羧酸二异丙酯，‘h’意指一个或多个小时，‘min’意指一分钟或多分钟，‘DMF’意指二甲基甲酰胺，‘DSC’意指差示扫描量热法，‘EtOAc’或‘AcOEt’意指乙酸乙酯，‘Et2O’意指乙醚，‘EtOH’意指乙醇，‘THF’意指四氢呋喃，‘HPLC’意指高效液相层析，‘HBTU’意指1-双二甲基氨基亚甲基-苯并三唑六氟磷酸盐1-3-氧化物，‘iPrOH’意指异丙醇，TFA意指三氟乙酸，NaBH4意指硼氢化钠，TBAF意指氟化四丁基铵，K2CO3意指碳酸钾，MgSO4意指硫酸镁，Na2SO4意指硫酸钠，Et3N意指三乙胺，PPh3意指三苯基膦，NaHCO3意指碳酸氢钠，‘LCMS’意指液相层析质谱，‘MeOH’意指甲醇，‘NMR’意指核磁共振，‘rt’意指室温，‘SFC’意指超临界流体层析，‘M.P.’或‘m.p.’意指熔点，‘OR’意指旋光度。如本领域的技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可以作为溶剂化物例如水合物存在和或含有残留溶剂或微量杂质。以盐形式分离的化合物可以是整数化学计量的，即单盐或二盐，或以中间化学计量。当用‘RS’表示立体中心时，这意指在指定中心获得了外消旋混合物，除非另外指明。当将这些混合物分离时，可以将在一些化合物中心的立体化学构型指定为“R”或“S”；对于一些化合物，当绝对立体化学是未确定的即使这些键被立体定向地绘制出，尽管化合物本身已被分离为单一的立体异构体并且是对映体异构体纯的，将在指定中心处的立体化学构型指定为“*R”首先在合成方案描述的柱条件的情况下并且当仅存在一种立体中心时从柱中洗脱出来或“*S”第二次在合成方案描述的柱条件的情况下并且当仅存在一种立体中心时从柱中洗脱出来。例如，将清楚的是，化合物11A是具有两个立体中心的化合物遵循如上述相似的规则，其仅中一个立体中心的立体化学构型由*例如，*R或*S表示参见例如化合物14A或14B。这意指由*表示的该立体中心的绝对立体构型是未确定的即使这些键被立体定向地绘制出，尽管该化合物在指定中心处是对映异构体纯的。对于化合物像例如31、32、35、36、54A、54B、54C、54D、66A、66B、66C、66D、68A和68B，其中两个立体中心的立体化学构型由*例如，*R或*S表示，这些立体中心的绝对立体化学是未确定的即使这些键被立体定向地绘制出，尽管化合物本身已被分离为单一的立体异构体并且是对映异构体纯的。在这种情况下，在相同的化合物中，第一个立体中心的构型独立于第二个立体中心的构型。例如，对于化合物31这意指该化合物是以上关于立体化学构型的段落还适用于中间体。如在此使用的术语“对映异构体纯的”意指产物含有至少按重量计80％的一种对映异构体和按重量计20％或更少的另一种对映异构体。优选地该产物含有至少按重量计90％的一种对映异构体和按重量计10％或更少的另一种对映异构体。在最优选的实施例中，术语“对映异构体纯的”意指组合物含有至少按重量计99％的一种对映异构体和1％或更少的另一种对映异构体。当在以下实验部分中的中间体或化合物被表示为‘HCl盐’或‘TFA盐’，没有表示HCl或TFA的当量数时，这意指没有确定HCl或TFA的当量数。技术人员将意识到，即使在下面的实验方案中没有明确提及的情况下，典型地在柱层析纯化之后，将所希望的级分收集并蒸发溶剂。A.中间体的制备中间体1的制备：将1,4-二噁烷-8-氮杂螺[4.6]十一烷1g，6.36mmolCAS[16803-07-9]；4-氯-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶CAS[1628317-85-0]1.46g，5.78mmol如在JournalofMedicinalChemistry[医药化学杂志]2016,593,892-913中描述的制备；和DIEA3mL，17.35mmol在iPrOH60mL中的混合物在80℃加热3h。将混合物冷却至rt，倾倒入冰水中，用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40g，流动相：97％DCM，3％MeOH+10％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到2.28g产率106％的8-6-2,2,2三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.6]十一烷I-1，将其不经进一步纯化用于下一个步骤。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物中间体3的制备：将在HCl1mL，6N中的中间体190mg，0.24mmol在回流下搅拌5h。将反应混合物冷却至rt，倾倒入冰水中，用NaOH3N溶液碱化，并将产物用DCM萃取。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并蒸发直至干燥，以给出58mg产率73％的1-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氮杂环庚烷-4-酮。中间体4的制备：将R-叔丁基4-苄基氨基氮杂环庚烷-1-甲酸酯160mg，0.53mmolCAS[1391730-07-6]和HCl在二噁烷1.5mL4N，6mmol中的溶液在MeOH3mL中的混合物在rt搅拌6h。将混合物蒸发至干，给出129mg的中间体4，将其不经进一步纯化用于下一步骤。类似地由S-叔丁基4-苄基氨基氮杂环庚烷-1-甲酸酯CAS[1391730-08-7]制备中间体5：中间体6的制备：在N2流下，将2,2-二氟乙胺0.39mL，5.51mmol添加至叔丁基4-氧代氮杂环庚烷-1-甲酸酯350mg，1.38mmolCAS[188975-88-4]和乙酸0.17mL，3.03mmol在THF5mL中的溶液里。将混合物在rt搅拌30min，然后添加NaBHOAc3643mg，3.03mmol，并将混合物在rt搅拌过夜。将混合物倾倒入冰水中并倾析，并将水性层用DCM萃取x2。将有机层合并，用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并蒸发，以给出380mg的中间体6叔丁基4-2,2-二氟乙基氨基氮杂环庚烷-1-甲酸酯。将粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。中间体7的制备：呈HCl盐在5℃，将HCl在二噁烷3.4mL4N，13.65mmol中的溶液滴加至中间体5380mg，1.37mmol在DCM10mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌5h。将反应蒸发至干燥，将残余物用Et2O吸收，并将白色沉淀物过滤出并在真空下干燥，以给出350mg的呈HCl盐的中间体7。中间体8的制备：将4-氯-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶CAS[1628317-85-0]3g，11.87mmol、叔丁基N-氮杂环庚烷-4-基氨基甲酸酯CAS[454451-28-6]3.05g，14.25mmol和DIEA8.2mL，47.5mmol在iPrOH75mL中的混合物在90℃加热2h。将混合物冷却至rt，然后倾倒入水中，并且将产物用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40gGRACE，流动相：梯度从100％DCM至0.1％NH4OH，98％DCM，2％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到4.8g产率94％的中间体8。中间体8a和中间体8b的制备：将中间体8的外消旋混合物的对映异构体使用手性SFC分离固定相：ChiralpakAD-H5μm250*30mm，流动相：82％CO2，18％EtOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到1.35g产率26％的第一洗脱的对映异构体8A中间体8A；I-8A[α]＝+4.78°589nm，c0.293wv％，DMF，20℃和1.47g产率29％的第二洗脱的对映异构体8B中间体8B；I-8B[α]＝-4.95°589nm，c0.364wv％，DMF，20℃。中间体9的制备：呈HCl盐在5℃，将HCl11.6mL，46.46mmol，在二噁烷中的4M溶液滴加至中间体82g，4.65mmol在DCM50mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌15h。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物用Et2O吸收并蒸发至干燥两次，以给出1.8g的呈HCl盐的中间体9，将其不经进一步纯化用于下一步骤。使用与用于制备上述中间体9所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物中间体12a的制备：在N2流下，在10℃，将HBTU188mg，0.5mmol添加至R-5-Boc氮杂螺[2.4]庚烷-6甲酸CAS[1129634-44-1]120mg，0.66mmol和DIEA0.43mL，2.49mmol在DMF5mL中的溶液里。将溶液在10℃搅拌30min。然后添加中间体9200mg，0.55mmol，并将溶液在rt搅拌15h。然后将反应混合物倾倒入冷却的水和K2CO310％中。将产物用EtOAc萃取，将有机层用盐水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24g，流动相：梯度从0.1％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至0.1％NH4OH、95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到100mg产率36％的中间体12A。使用与用于制备上述中间体12A所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物中间体13的制备：在N2流下，将中间体3223mg，0.68mmol，L-缬氨酸乙酯盐酸盐CAS：[17609-47-1]308mg，1.70mmol和乙酸78μL，1.35mmol在THF6mL中的溶液在rt搅拌3h。添加NaBHOAc3308mg；1.7mmol，并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾倒入冰水中、分离，并将水性层用EtOAc萃取两次。将有机层合并、用盐水洗涤、经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gMERCK，流动相：97％DCM，3％MeOH+10％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到176mg的中间体13产率26％。将产物通过硅胶层析进一步纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24g，流动相：60％庚烷，35％AcOEt，5％MeOH+10％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到82mg的中间体13。中间体14的制备：呈TFA盐将TFA1.6mL，20.9mmol在rt添加至中间体80.9g，2.1mmol在DCM9mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥，给出1.5g呈TFA盐的中间体14，将其不经进一步纯化用于下一步骤。使用与用于制备上述中间体14所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物。中间体17的制备：在10℃、在N2下，将叔丁基4-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸酯CAS[821767-61-7]122mg，0.62mmol添加至中间体15183mg，0.55mmol在MeOH7mL中的溶液里。将混合物在rt搅拌5h。然后滴加NaBH431mg，0.83mmol，并将混合物在rt搅拌15h。将混合物倾倒入冰水中，用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥，给出0.35g的粗化合物。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40g，流动相：梯度从0.1％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至0.1％NH4OH、95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到150mg产率39％的中间体17。中间体18的制备：将2-溴乙氧基-叔-丁基二甲基硅烷CAS[86864-60-0]2.44mL；11.37mmol、1H-吡唑-4-甲醛CAS[35344-95-7]0.91g；9.5mmol和K2CO31.57g；11.37mmol在ACN18mL中的溶液回流2h。将混合物冷却、倾倒入冰水中并倾倒饱和NaHCO3溶液，将水性层用EtOAc萃取。将有机层分离、经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥，给出粗化合物，将其通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm120g，流动相：梯度从100％DCM、0％MeOH至95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到1.56g产率65％的中间体18。中间体19的制备：使用与用于制备中间体17所描述的类似方法，由各自的起始材料中间体15和中间体18开始，制备化合物。中间体20A和20B的制备：将叔丁基-3-1-氨基-2-甲基丙基氮杂环丁烷-1-甲酸酯CAS[1782590-67-3]900mg，3.94mmol的外消旋混合物的对映异构体使用手性SFC分离固定相：Lux纤维素-25μm250*30mm，流动相：85％CO2，15％MeOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到390mg产率43％的第一洗脱的对映异构体20A和331mg产率37％的第二洗脱的对映异构体20B中间体21的制备在N2流下，将中间体3473mg，1.44mmol、中间体20B331mg，1.45mmol和乙酸85μL，1.49mmol在THF19mL中的溶液在rt搅拌过夜。然后滴加NaBHOAc3918mg，4.33mmol，并将混合物在rt搅拌24h。将混合物小心地倾倒入冰水中，用NaOH碱化并用EtOAc萃取。将有机层合并、经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥，给出1.1g的粗化合物。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40g，流动相：65％庚烷，5％MeOH，35％EtOAc。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到565mg的中间体21产率72％。中间体21A和21B的制备将中间体21240mg，0.44mmol的非对映体的混合物使用手性SFC分离固定相：CHIRACELOJ-H5μm250*30mm，流动相：85％CO2，15％MeOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到84mg产率11％的第一洗脱的异构体21A和97mg产率13％的第二洗脱的异构体21B。中间体22的制备使用与用于制备中间体21所描述的类似方法，由各自的起始材料中间体3和中间体20A开始，制备化合物中间体22A和22B的制备将中间体22240mg，0.44mmol中的非对映体的混合物使用手性SFC分离固定相：CHIRALPAK-AD-H5μm250*30mm，流动相：70％CO2，30％iPrOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到96mg产率11％的第一洗脱的异构体22A和110mg产率12％的第二洗脱的异构体22B中间体27的制备在氮气氛下，将乙酸139μL；2.43mmol在rt添加至中间体3400mg；1.21mmol在THF15mL中的溶液里，接着添加N-Boc-N-甲基乙二胺CAS[121492-06-6]423mg；2.43mmol。将混合物在室温搅拌5小时，然后添加NaBHOAc3772mg；3.64mmol，并将混合物在rt搅拌24h。将混合物倾倒入冰水和K2CO3的10％溶液中，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，并将有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥，以给出0.6g或残余物。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm300gMERCK，流动相：0.1％NH4OH，95％DCM，5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到460mg72％的中间体27。中间体28的制备在氮气氛下，在rt，将乙酸101μL；1.76mmol添加至中间体27430mg；0.88mmol和1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛CAS[25016-11-9]194mg；1.76mmol在THF15mL中的溶液里。将该混合物在室温搅拌3小时。随后，滴加NaBHOAc3561mg；2.65mmol，并将混合物在rt搅拌15小时。将混合物倾倒入水和K2CO3的10％溶液的混合物中。添加EtOAc并在rt搅拌15min、并用EtOAc萃取x2。将有机层合并，经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gGRACE，流动相：梯度从0.1％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至0.1％NH4OH、95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到420mg82％的中间体28。中间体33的制备在N2下，将中间体3255mg；0.78mmol、乙基-4氨基甲基苯酸酯277mg；1.55mmol在THF7mL和乙酸67μL；1.16mmol的混合物中的溶液在rt搅拌3h。然后，添加NaBHOAc3361mg；1.7mmol并且将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾倒入冰水中并分离。将水性层用EtOAc萃取两次。将有机层合并、用盐水洗涤、然后经MgSO4干燥、蒸发。将粗品350mg通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gMERCK，流动相：梯度从97％DCM、3％MeOH+10％NH4OH至95％DCM、5％MeOH+10％NH4OH。将含有产物的级分混合，以给出81mg21％的中间体33。使用与用于制备中间体33所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物。中间体35的制备呈HCl盐在rt，将LiOH水合物的溶液33mg；0.79mmol添加至中间体3365mg；mmol在THF4.6mL和水0.5mL的混合物中的溶液里。在60℃，将反应混合物加热24小时。将反应混合物蒸发直至干燥。将残余物用水稀释，用HCl1N酸化，并蒸发直至干燥，以给出107mg呈HCl盐的中间体35。中间体42的制备将4-氯-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶如在JournalofMedicinalChemistry[医药化学杂志]2016,593,892-913中描述的制备CAS[1628317-85-0]466mg，1.82mmol、3-甲基氮杂环庚酮CAS[748712-34-7]255mg，2mmol和DIEA0.94mL，5.47mmol在iPrOH10mL中的混合物在90℃加热5h。将混合物冷却至rt，然后倾倒入水中，并且将产物用EtOAc萃取。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24g，流动相：梯度从99％DCM，1％MeOH+10％NH4OH收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到65mg产率10％的纯化合物。将该级分从ACN水中冻干，得到44mg呈白色粉末的中间体42。使用与用于制备上述中间体所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的中间体中间体44的制备：叔丁基4-苄基氧基氮杂环庚烷-1-甲酸酯在室温将NaH在矿物油中60％的分散体89mg；2.23mmol添加至1H-氮杂卓-1-甲酸，六氢-4-羟基-1,1-二甲基乙酯CAS[478832-21-2]0.4g；1.86mmol在DMF7.6mL中的溶液里。30分钟后，一次性添加苄基溴0.221mL；1.86mmol并将反应混合物在室温保持搅拌过夜。将混合物倾倒入冰中并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶层析纯化15-40μm，40g，洗脱液：庚烷EtOAc：1000至0100。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到0.394g69％的中间体44。中间体45的制备呈HCl盐的4-苄基氧基氮杂环庚烷在0℃将HCl在二噁烷中4N1.88mL；7.5mmol滴加至中间体440.382g；1.25mmol在DCM8mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌15h。将反应蒸发至干燥，将残余物用Et2O吸收，并将白色沉淀物过滤出并在真空下干燥，得到：0.285g94％呈HCl盐的中间体45。B.化合物的制备实例B1对映异构体B1A和B1B的制备在N2流下，在rt，将中间体3158mg，0.48mmol、异丁胺[CAS：78-81-9]191μL，1.9mmol和乙酸60μL，1.1mmol在THF3mL中的溶液搅拌3h。滴加NaBHOAc3224mg，1.06mmol，并将混合物在rt搅拌过夜。将混合物倾倒入冰水中，并将混合物分离，将水性层用EtOAc萃取x2。将有机层合并、用盐水洗涤、然后经MgSO4干燥、并蒸发。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gMERCK，流动相：梯度从96％DCM、4％MeOH+10％NH4OH至90％DCM、10％MeOH+10％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到123mg产率66％的外消旋N-异丁基-1-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氮杂环庚烷-4-胺。将两种对映异构体通过手性SFC分离固定相：CHIRALCELOJ-H5μm250x20mm，流动相：90％CO2，10％iPrOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到47mg产率10％的第一洗脱的对映异构体A和48mg产率10％的第二洗脱的对映异构体B。将这两种对映异构体用ACN水2080分别冻干，以给出化合物B1A对映异构体A0.041g和化合物B1B对映异构体B0.051g。NMR化合物B1A：1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm8.33s,1H7.60s,1H4.08q,J＝11.0Hz,2H3.86-3.98m,2H3.69-3.85m,2H2.61brs,1H2.46brs,1H2.29brd,J＝6.6Hz,2H2.00brd,J＝6.6Hz,2H1.51-1.78m,4H1.34-1.45m,1H0.83dd,J＝6.5,3.6Hz,6H实例B2化合物3的制备：呈HCl盐将R-N-苄基氮杂环庚烷-4-胺、中间体4129mg，0.465mmol、4-氯-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶CAS[1628317-85-0]118mg，0.465mmol如在JournalofMedicinalChemistry[医药化学杂志]2016,593,892-913中描述的制备和DIEA0.32mL，1.86mmol在ACN5mL中的混合物在rt搅拌过夜。将溶液冷却并将残余物倾倒入冷却的水中。添加K2CO3固体，并将混合物用DCM萃取，将有机层经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：梯度从100％DCM、0％MeOH至97％DCM、3％MeOH、0.1％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到117mg产率60％的RN-苄基-1-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氮杂环庚烷-4-胺。将残余物溶解于丙酮，并通过用HCl在二噁烷中4N处理转化成盐酸盐，将沉淀物过滤，并将固体干燥，提供115mg产率48.5％的化合物3C21H23F3N4S。1.7HCl。1.4H2O，m.p.:134℃科夫勒Kofler，旋光度：+59.1°365nm，DMF，20℃，c＝3.03mgmL。1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm9.22brs,2H8.44s,1H7.67s,1H7.52-7.58m,2H7.37-7.44m,3H4.07-4.19m,5H3.99-4.06m,1H3.75-3.86m,2H3.20brs,1H2.47brs,1H2.24brd,J＝12.3Hz,1H2.03-2.13m,1H1.97q,J＝9.9Hz,1H1.80brd,J＝11.0Hz,1H1.59-1.71m,1H实例B3化合物4的制备：呈HCl盐与化合物3类似地由S-N-苄基氮杂环庚烷-4-胺和中间体5开始制备S-N-苄基-1-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氮杂环庚烷-4-胺97mg，产率50％。将该化合物溶解于丙酮，并通过用HCl在二噁烷中4N处理转化成盐酸盐，将沉淀物过滤，并将固体干燥，提供80mg产率34％的化合物4C21H23F3N4S。1.6HCl。1H2O，m.p.:230℃科夫勒，旋光度：-60.6°365nm，DMF，20℃，c＝2.84mgmL。实例B4化合物3a的制备，以及化合物3和4的替代性制备将N-苄基氮杂环庚烷-4-胺166mg，0.81mmolCAS[1565450-95-4]、4-氯-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶CAS[1628317-85-0]186mg，0.74mmol如在JournalofMedicinalChemistry[医药化学杂志]2016,593,892-913中描述的制备和DIPEA0.26mL，1.48mmol在iPrOH5mL中的混合物在90℃加热过夜。将溶液冷却至rt，然后浓缩，并将残余物用DCM吸收，将有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gMERCK，流动相：梯度95％DCM，5％MeOH+10％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到223mg产率72％的外消旋N-苄基-1-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基氮杂环庚烷-4-胺化合物3A。将两种对映异构体通过手性SFC分离固定相：CHIRALCELOJ-H5μm250x20mm，流动相：80％CO2，20％EtOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，分别得到103mg产率33％的第一洗脱的对映异构体A对应于绝对构型R的化合物3和102mg产率33％的第二洗脱的对映异构体B对应于绝对构型S的化合物4。将每个对映异构体分别溶解于丙酮并通过用HCl在二噁烷中4N处理转化成盐酸盐，将沉淀物过滤，并将固体干燥，提供100mg的化合物3C21H23F3N4S。3.4HCl。2.7H2O，m.p.:130℃科夫勒；胶和98mg的化合物4C21H23F3N4S。2.4HCl。1H2O，m.p.:224℃科夫勒。化合物3A的替代性制备在N2流下，在rt，将中间体31.5g，4.55mmol、苄基胺1.49mL，13.66mmol和乙酸0.52mL；9.11mmol在MeOH15mL和DCE15mL中的溶液在rt搅拌2h。然后添加NaBHOAc32.12g，10.02mmol，并将混合物在rt搅拌48h。将溶液倾倒入冷水中，用NaOH3N碱化。将产物用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24g流动相：96％DCM，4％MeOH+10％NH4OH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到1.9g的化合物3A产率99％。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B5化合物6的制备：在N2流下，将中间体3250mg，0.76mmol、异吲哚啉CAS[496-12-8]361mg，3.04mmol和乙酸96μL，1.67mmol在THF10mL中的溶液在rt搅拌2h。然后添加NaBHOAc3354mg，1.67mmol，并将混合物在rt搅拌过夜。将混合物小心地倾倒入冰水中并用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gMERCK，流动相：梯度从0.1％NH4OH、98％DCM、2％MeOH至0.1％NH4OH、95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到130mg的化合物6产率40％。将该级分从Et2O结晶，将沉淀物过滤出并在真空下干燥，给出40mg的化合物6，M.P.＝111℃DSC。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B6化合物10a的制备：呈HCl盐在5℃，将HCl0.45mL，1.81mmol，二噁烷中4M溶液滴加至中间体12A100mg，0.18mmol在DCM3mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌15h。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物用Et2O吸收，并将溶剂再次蒸发至干燥x2，以给出呈HCl盐的化合物10A的固体残余物60mgM.P＝220℃科夫勒。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B7化合物11的制备：在20℃，将1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛CAS：[25016-11-9]100mg，0.9mmol滴加至中间体9300mg，0.9mmol和Et3N0.23mL，1.64mmol在MeOH5mL中的溶液里。将混合物在rt搅拌4h。将混合物冷却至0℃，然后滴加NaBH447mg，1.23mmol，并将混合物在rt搅拌15h。将混合物倾倒入冰水含有NH4Cl10％中，并用DCM萃取三次。收集有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm24gGRACE，流动相：梯度从0.1％NH4OH、97％DCM、3％MeOH至0.1％NH4OH、95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到140mg产率40％的化合物11。使用与用于制备化合物11所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B8化合物11a和11b的制备：将化合物11135mg的外消旋混合物的对映异构体使用手性SFC分离固定相：ChiralpakAD-H5μm250*30mm，流动相：60％CO2，40％iPrOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到62mg产率46％的第一洗脱的对映异构体化合物11A和65mg产率48％的第二洗脱的对映异构体化合物11B的游离碱。将化合物11A用乙腈水2080冻干，以给出46mg的化合物11A。将化合物11B的游离碱溶解于2mLACN，在10℃滴加在iPrOH2当量中的HCl6N，然后滴加Et2O。将混合物研磨、过滤并干燥，得到25mg的化合物11B呈HCl盐。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物NMR化合物9B：1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm8.90brs,2H8.41s,1H7.67s,1H7.35d,J＝7.6Hz,1H6.96-7.15m,2H3.97-4.25m,6H3.81-3.91m,2H3.33brs,1H2.46brs,J＝1.9Hz,1H2.32s,3H2.27s,4H2.06-2.15m,1H1.98q,J＝10.1Hz,1H1.84brd,J＝9.5Hz,1H1.66q,J＝11.2Hz,1HNMR化合物7B：1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm9.60brs,2H8.56brs,1H7.83brd,J＝6.6Hz,1H7.74brs,1H7.34brt,J＝8.8Hz,1H7.18brs,1H3.99-4.29m,6H3.85brs,2H3.30brs,1H2.41-2.49m,1H2.26brs,1H1.93-2.17m,2H1.84brd,J＝8.8Hz,1H1.71brd,J＝11.3Hz,1H实例B9化合物14a和化合物14b的制备：在N2流下，在5℃，将中间体1382mg，0.18mmol在THF3mL中的溶液滴加至氢化铝锂6.8mg，0.18mmol在THF2mL中的溶液。将混合物在5℃搅拌4h。将EtOAc滴加至溶液，接着缓慢添加水。将反应混合物用EtOAc萃取，将有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并蒸发直至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则裸二氧化硅24g，流动相：0.5％NH4OH，95％DCM，5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到29mg产率39％的外消旋混合物。将混合物使用手性SFC分离固定相：CHIRALPAKAD-H5μm250x20mm，流动相：75％CO2，25％iPrOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到10mg产率46％的第一洗脱的异构体A和10mg产率48％的第二洗脱的异构体B。将异构体A用ACN水2080冻干，以给出0.009g12％的化合物14A。将异构体B用ACN水2080冻干，以给出0.008g11％的化合物14B。实例B10化合物15的制备：在N2流下，在0℃，将DIAD0.219mL；1.11mmol添加至中间体20.3g，0.905mmol、苯酚CAS：[108-95-2]102mg，1.09mmol和PPh3371mg；1.42mmol在THF8mL中的溶液里。允许混合物达到rt，并搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将粗产物通过硅胶柱层析洗脱液：庚烷EtOAc，从10至31纯化。收集所希望的级分并浓缩，以给出0.211g的粗化合物，将其通过层析经反相纯化固定相：YMC-actusTriart-C1810μm30*150mm，流动相：梯度从40％NH4HCO30.2％、60％ACN至0％NH4HCO30.2％、100％ACN。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出0.145g产率39％的产物，将该产物在超声下从DIPE结晶，将沉淀物过滤并干燥，得到：0.095g产率26％的化合物15。实例B11化合物16的制备：呈HCl盐在N2流下，将中间体3200mg，0.544mmol、4-甲基苄基胺CAS[104-84-7]66mg，0.544mmol和NaBHOAc3224mg，1.06mmol在DCE10mL中的溶液在rt搅拌过夜。添加饱和NaHCO3溶液10mL和DCM10mL，将混合物分离，将水性层用DCM10mLx2萃取。将有机层合并，用水洗涤，然后经Na2SO4干燥并蒸发，给出300mg的粗化合物。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：Kromasil150*25mm*10μm，流动相：梯度从47％水0.05％氢氧化铵vv、53％ACN至37％水0.05％氢氧化铵vv、63％ACN。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，将残余物溶解于ACN3mL，依次缓慢添加水20mL和HCl12M，0.15mL。将澄清的溶剂冻干，得到250mg产率97％呈HCl盐的化合物16。m.p.：262-264℃。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.55brs,2H,8.57s,1H,7.74s,1H,7.46brd,J＝7.5Hz,2H,7.17brd,J＝7.5Hz,2H,4.15brd,J＝11.0Hz,6H,3.83brd,J＝9.7Hz,2H,3.14brd,J＝13.2Hz,1H,2.48-2.38m,1H,2.28s,4H,2.14-1.96m,2H,1.84-1.71m,2H。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B12化合物26的制备：呈HCl盐在5℃，将HCl0.74mL，2.94mmol，二噁烷中4M溶液滴加至中间体17150mg，0.29mmol在DCM5mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌4h。将反应混合物蒸发至干燥，将残余物用Et2O吸收、过滤出并在真空下干燥过夜，以给出呈HCl盐的化合物26的沉淀物69mgm.p.＝156℃科夫勒，旋光度：+40.24°365nm，DMF，20℃，c＝2.79mgmL。1HNMR400MHz,DMSO-d6δppm9.18brs,2H8.52s,1H7.79s,2H7.71s,1H3.95-4.25m,6H3.62-3.91m,2H3.15brs,1H2.43brs,1H2.15-2.26m,1H2.03-2.13m,1H1.74-1.99m,2H1.55-1.72m,1H实例B13化合物27的制备：在rt，将TBAF0.35mL；0.35mmol，在THF中的1M滴加至中间体19200mg；0.35mmol在THF10mL中的溶液里，并将反应混合物在室温搅拌5h。该反应混合物倾倒入10％水性K2CO3溶液中并用EtOAc萃取。将有机层用10％水性K2CO32X30mL、水30mL和盐水30mL洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，以给出150mg的粗化合物。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH24g，流动相：梯度从0.1％NH4OH、95％DCM、5％MeOH至0.1％NH4OH、90％DCM、10％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到34mg产率21％的产物，将其经反相纯化固定相：YMC-actusTriart-C1810μm30*150mm，流动相：梯度从75％NH4HCO30.2％、25％ACN至35％NH4HCO30.2％、65％ACN。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，以给出25mg产率16％的化合物，将其用ACN水冻干，得到17mg产率11％的化合物27。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B14化合物28的制备：在10℃，在N2流下，将1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛CAS[39021-62-0]100mg，0.91mmol添加至中间体15150mg，0.45mmol在MeOH6mL中的溶液里。将混合物在rt搅拌5h。然后添加NaBH426mg，0.68mmol，并将混合物在rt搅拌15h。将混合物倾倒入冰水中，用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥，给出350mg的粗化合物。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40g，流动相：梯度0.5％NH4OH，93％DCM，7％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到113mg产率59％的化合物，将其用ACN和水冻干，得到66mg的化合物28使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B15化合物31的制备：在5℃，将HCl0.4mL，1.6mmol，在二噁烷中4M溶液滴加至中间体21A84mg，0.16mmol在MeOH4mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌24h。将反应混合物蒸发至干燥、通过冰水浴冷却，将残余物用Et2O吸收，将沉淀物过滤出并在真空下干燥过夜，以给出呈HCl盐的化合物31的固体化合物67mgm.p.＝184℃科夫勒旋光度：+13.97°589nm，DMF，20℃，c＝3.15mgmL。1HNMR500MHz,DMSO-d6δppm8.44s,1H8.23-8.36m,1H7.68s,1H4.12-4.27m,5H3.91brd,J＝7.3Hz,4H3.58-3.70m,2H3.39-3.46m,1H3.22brs,1H2.43brs,1H2.20brd,J＝12.3Hz,1H1.83-2.13m,4H1.60q,J＝11.2Hz,1H0.93d,J＝6.6Hz,3H0.88d,J＝7.3Hz,3H使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B18化合物39的制备呈HCl盐在5℃，将TFA1.05mL；13.75mmol滴加至中间体28200mg；0.34mmol在DCM12mL中的溶液里，并将混合物在rt搅拌48小时。然后将混合物蒸发至干燥，然后将残余物用DCM和H2O吸收，用NaOH3N碱化。将有机层萃取x3次，经MgSO4干燥并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则裸二氧化硅40g，流动相：1％NH4OH，90％DCM，10％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到110mg66％。将该级分溶解于ACN2mL并在HCl盐75mg中用HCl在二噁烷中4M转化。实例B20化合物44的制备将4-氯-6-2,2,2-三氟乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶如在JournalofMedicinalChemistry[医药化学杂志]2016,593,892-913中描述的制备CAS[1628317-85-0]0.248g；0.98mmol、中间体454-苄基氧基氮杂环庚烷，HCl盐0.285g、TEA0.51ml；2.95mmol在iPrOH8mL中的混合物在90℃加热1小时30分钟。将溶液冷却至rt、浓缩，并将残余物用DCM吸收，将有机层用水洗涤、经MgSO4干燥、过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析40g，15μm至40μm，洗脱液：DCMMeOH：1000至9010进行纯化。收集含有产物的级分，并蒸发至干燥。将残余物用乙腈水2080冻干，得到：0.308g的化合物4474％。实例B23化合物49的制备使用与用于制备中间体12A和12B所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物49实例B24化合物65的制备在N2流下，在rt，将乙醇钛IVCAS[3087-36-3]0.52mL；2.52mmol添加至中间体-3410mg，1.25mmol和1-甲基4,5,6,7四氢吲唑-4胺CAS[927803-64-3]205mg，1.36mmol在MeOH8mL中的溶液里。将该溶液在室温搅拌1h。然后添加NaBHOAc3,804mg，3.79mmol，并将混合物在rt搅拌2天。将溶液倾倒入冷水中，用K2CO3粉末碱化，添加DCM并将混合物通过垫过滤。将产物用DCM萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40g流动相：梯度从100％DCM、0％MeOH至0.2％NH4OH、95％DCM、5％MeOH。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，给出417mg产率72％的化合物65。使用如所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物。实例B25化合物65A、65B、65C和65D的制备将化合物65417mg；0.9mmol使用手性SFC分离固定相：ChiralpakAD-H5μm250*30mm，流动相：65％CO2，35％EtOH0.3％iPrNH2。收集含有产物的级分并蒸发至干燥，得到81mg产率14％的第一洗脱的非对映体A。将该级分从ACN水冻干，得到79mg呈白色粉末的化合物65A旋光度＝-20°589nm，c＝2.60mgmL，DMF，20℃和得到67mg产率12％的第二洗脱的非对映体B。将该级分从ACN水冻干，得到60mg呈白色粉末的化合物65B旋光度＝-21.72°589nm，c＝2.44mgmL，DMF，20℃和得到84mg产率15％的第三洗脱的非对映体C。将该级分从ACN水冻干，得到83mg呈白色粉末的化合物65C旋光度＝+10.74°589nm，c＝2.42mgmL，DMF，20℃和得到50mg产率9％的第四洗脱的非对映体D。将该级分从ACN水冻干，得到44mg呈白色粉末的化合物65D旋光度＝+11.34°589nm，c＝2.38mgmL，DMF，20℃。使用与用于制备上述化合物所描述的类似方法，由各自的起始材料开始，制备下表中的化合物实例B26化合物68A、68B和68C的制备将化合物68214mg通过硅胶层析纯化固定相：不规则SiOH15-40μm40g流动相：0.2％NH4OH，98％DCM，2％MeOH。收集含有第一洗脱的化合物的级分并蒸发至干燥，给出非对映异构体A和B的92mg产率47％的第一混合物，并收集含有第二洗脱的化合物的级分并蒸发至干燥，给出非对映异构体C的35mg的第二混合物。将非对映异构体A和B92mg的第一混合物使用手性SFC分离固定相：Lux纤维素-25μm250*21.2mm，流动相：60％CO2，40％EtOH0.3％iPrNH2。收集含有第一洗脱的非对映异构体A的级分并蒸发至干燥，得到41mg的化合物产率14％，将其溶解于2mL的ACN，在10℃滴加在二噁烷中3当量的HCl4N71μL；0.28mmol，添加Et2O，并在30mn后，将溶液蒸发至干燥，添加Et2O，并将沉淀物过滤和干燥，给出20mg的化合物68AMP＝136℃科夫勒。收集含有第二洗脱的非对映异构体B的级分并蒸发至干燥，得到42mg产率22％，将其溶解于2mL的ACN，在10℃滴加在二噁烷中3当量的HCl4N210μL；0.84mmol，添加Et2O，并在30mn后，将溶液蒸发至干燥，添加Et2O，并将沉淀物过滤和干燥，给出18mg的化合物68BMP＝150℃科夫勒。将非对映异构体C的第二混合物经硅胶的第一纯化期间获得使用SFC纯化固定相：NH25μm150*30mm，流动相：90％CO2，10％MeOH0.3％iPrNH2。收集含有非对映异构体C的级分并蒸发至干燥，得到14mg产率7％的化合物68C顺式的混合物或反式的混合物。实例B27化合物54A、54B、54C和54D的制备。将化合物54570mg使用手性SFC纯化固定相：CHIRALPAKAD-H5μm250*30mm，流动相：80％CO2，20％EtOH0.3％iPrNH2，得到非对映异构体A和B的237mg第一洗脱的混合物，112mg第二洗脱的非对映异构体C和93mg的第三洗脱的非对映异构体D。对非对映异构体A和B的混合物进行第二分离，使用CHIRALPAKIC5μm250*21.2mm，流动相：60％CO2，40％EtOH0.3％iPrNH2，得到116mg的第一洗脱的非对映异构体A和100mg的第二洗脱的非对映异构体B。将非对映异构体A溶解于5mL的MeOH，在10℃滴加在二噁烷中2当量的HCl4N133μL；0.53mmol，添加Et2O，并在30mn后，将溶液蒸发至干燥，添加Et2O，并将沉淀物过滤和干燥，给出116mg呈HCl盐的化合物54AMP＝160℃科夫勒。将非对映异构体B溶解于5mL的MeOH，在10℃滴加在二噁烷中2当量的HCl4N114μL；0.46mmol，添加Et2O，并在30mn后，将溶液蒸发至干燥，添加Et2O，并将沉淀物过滤和干燥，给出104mg呈HCl盐的化合物54BMP＝160℃科夫勒。将非对映异构体C溶解于5mL的MeOH，在10℃滴加在二噁烷中2当量的HCl4N128μL；0.51mmol，添加Et2O，并在30mn后，将溶液蒸发至干燥，添加Et2O，并将沉淀物过滤和干燥，给出123mg产率17％呈HCl盐的化合物54CMP＝160℃科夫勒。将非对映异构体D溶解于5mL的MeOH，在10℃滴加在二噁烷中2当量的HCl4N106μL；0.42mmol，添加Et2O，并在30mn后，将溶液蒸发至干燥，添加Et2O，并将沉淀物过滤和干燥，给出95mg产率13％呈HCl盐的化合物54DMP＝160℃科夫勒。分析部分NMR使用以下仪器进行NMR实验：BrukerAvance500光谱仪配备有具有z梯度的Bruker5mmBBFO探头，并且针对质子在500MHz下工作，以及针对碳在125MHz下工作，或使用BrukerAvanceDRX400光谱仪使用内部氘锁并配备有具有z梯度的反向双重共振1H、13C、SEI探头，并且针对质子在400MHz下工作，以及针对碳在100MHz下工作。化学位移δ以百万分率ppm报告。J值以Hz表示。LCMS液相层析质谱通用程序使用LC泵、二极管阵列DAD或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相层析HPLC测量。如果必要的话，包括另外的检测器参见以下方法表。将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪MS。设置调谐参数例如扫描范围、停留时间等以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量MW的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。通过其实验保留时间Rt和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+质子化的分子和或[M-H]-去质子的分子。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等。对于具有多种同位素模式的分子Br、Cl等来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连的乙基硅氧烷二氧化硅杂合体，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。表1a.CMS方法代码以mLmin表示流量；以℃表示柱温度T；以分钟表示运行时间。熔点对于多种化合物，熔点MP是用DSC1梅特勒-托利多Mettler-Toledo来确定的。使用10℃分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。值是峰值。对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台Koflerhotbench获得的用K表示，科夫勒热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成。表1b.LCMS和熔点数据。Co.No.意指化合物编号；Rt意指保留时间以min计。a25℃至300℃10℃min40μLAl*意指盐酸盐SFCMS-方法用于SFC-MS方法的通用程序使用分析型超临界流体层析SFC系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳CO2和改性剂的二元泵、自动进样器、柱温箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪MS，来自该柱的流被引至该MS。设置调谐参数例如扫描范围、停留时间等以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量MW的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。表2a.析性SFC-MS方法以mLmin表示流量；以℃表示柱温度T；以分钟表示运行时间，以巴表示背压BPR。表2b.SFC-MS数据异构体洗脱顺序：‘A’在‘B’之前，‘B’在‘C’之前，‘C’在‘D’之前*意指盐酸盐旋光度OR将旋光度用偏振计341珀金埃尔默公司PerkinElmer进行测量。使偏振光通过样品，路径长度为1分米并且样品浓度为0.2至0.4克100毫升。将小瓶中2mg至4mg的产物称重，然后用1ml至1.2ml的光谱溶剂例如DMF溶解。将池充满溶液，并在20℃的温度下放入偏振计中。OR以0.004°的精度读取。浓度的计算：重量以克x100体积以ml计[α]d20：旋光读数x1001.000dmx浓度。d是钠D线589纳米，除非指定另一波长。表3.OR数据：溶剂：DMF；温度：20℃；‘conc’意指浓度g100mL；‘OR’意指旋光度。*意指盐酸盐药理学部分1meninMLL荧光偏振测定向非表面结合，黑色384孔微量滴定板上添加在DMSO中的50nL160X测试化合物和在测定缓冲液40mMTris·HCl，pH7.5，50mMNaCl，1mMDTT和0.001％吐温20中的4μL2Xmenin。在环境温度下，将测试化合物和menin孵育10min之后，添加在测定缓冲液中的4μL2XFITC-MBM1肽FITC-β-丙氨酸-SARWRFPARPGT-NH2，在1000rpm将微量滴定板离心1min，并且将测定混合物在环境温度下孵育15min。在环境温度下，通过用BMGPherastar板读数仪ex.485nmem.520nm测量FITC标记的荧光偏振FP来确定在测定混合物中存在的menin·FITC-MBM1复合物的相对量。在结合测定中试剂的终浓度是在测定缓冲液中100nMmenin、5nMFITC-MBM1肽和0.625％DMSO。使用11个点，三倍连续稀释方案，在31μM处开始进行测试化合物的剂量-应答滴定。根据以下公式1通过首先计算在每个化合物浓度处的％抑制来确定化合物效能：％抑制＝HC-LC-FP化合物-LCHC-LC*100公式1其中化合物的饱和浓度存在或缺失的情况下测定的LC和HC是FP值，该化合物与FITC-MBM1竞争对menin结合，并且在测试化合物的存在下用FP化合物测量FP值。HC和LCFP值代表至少16个重复板的平均值。对于每种测试化合物，对比测试化合物浓度的对数绘制％抑制值，并且IC50值来源于将这些数据根据公式2拟合：％抑制＝底部+顶部-底部1+10^logIC50-log[cmpd]*h公式2其中底部和顶部分别是剂量-应答曲线的较低和较高的渐近线，IC50是产生50％信号抑制的化合物浓度，并且h是希尔系数。2meninMLL均相时间分辨荧光HTRF测定向未经处理的，白色384-孔微量滴定板中添加在DMSO中的40nL200X测试化合物和在测定缓冲液40mMTris·HCl，pH7.5，50mMNaCl，1mMDTT和0.05％PluronicF-127中的4μL2X铽螯合标记的menin见下文用于制备。在环境温度下，将测试化合物和铽螯合标记的menin孵育5min之后，添加在测定缓冲液中的4μL2XFITC-MBM1肽FITC-β-丙氨酸-SARWRFPARPGT-NH2，在1000rpm下将微量滴定板离心1min，并且将测定混合物在环境温度下孵育15min。在环境温度下，使用BMGPherastar板读数仪ex.337nm铽em.490nmFITCem.520nm，通过测量铽FITC供体受体荧光对的均相时间分辨荧光HTRF来确定存在于测定混合物中的menin·FITC-MBM1复合物的相对量。将荧光共振能量转移HTRF值度表示为FITC的荧光发射强度和铽荧光Fem520nmFem490nm的比率。在结合测定中试剂的终浓度是在测定缓冲液中100pM铽螯合标记的menin、75nMFITC-MBM1肽和0.5％DMSO。使用11个点，三倍连续稀释方案，典型地在25μM处开始进行测试化合物的剂量-应答滴定。根据以下公式1通过首先计算在每个化合物浓度处的％抑制来确定化合物效能：％抑制＝HC-LC-HTRF化合物-LCHC-LC*100公式1其中化合物的饱和浓度存在或缺失的情况下测定的LC和HC是HTRF值，该化合物与FITC-MBM1竞争对menin结合，并且在测试化合物的存在下用HTRF化合物测量HTRF值。HC和LCHTRF值代表至少16个重复板的平均值。对于每种测试化合物，对比测试化合物浓度的对数绘制％抑制值，并且IC50值来源于将这些数据根据公式2拟合：％抑制＝底部+顶部-底部1+10^logIC50-log[cmpd]*h公式2其中底部和顶部分别是剂量-应答曲线的较低和较高的渐近线，IC50是产生50％信号抑制的化合物浓度，并且h是希尔系数。menin的铽穴状化合物标记的制备：将menina.a.1-610-6xhis标签用铽穴状化合物标记如下。将2mgmenin的缓冲液交换为1x磷酸盐缓冲盐水。在室温，将16uMmenin用4倍摩尔过量的NHS-铽穴状化合物浠思生物测定技术有限公司CisbioBioassays，贝德福德，马萨诸塞州孵育2小时。将经标记的蛋白质通过经Superdex200Increase10300GL柱，以0.75mlmin运行反应从游离标记中纯化澄清。收集峰级分，等分并且在-80℃冷冻。menin蛋白质序列SEQIDNO:1：MGLKAAQKTLFPLRSIDDVVRLFAAELGREEPDLVLLSLVLGFVEHFLAVNRVIPTNVPELTFQPSPAPDPPGGLTYFPVADLSIIAALYARFTAQIRGAVDLSLYPREGGVSSRELVKKVSDVIWNSLSRSYFKDRAHIQSLFSFITGTKLDSSGVAFAVVGACQALGLRDVHLALSEDHAWVVFGPNGEQTAEVTWHGKGNEDRRGQTVNAGVAERSWLYLKGSYMRCDRKMEVAFMVCAINPSIDLHTDSLELLQLQQKLLWLLYDLGHLERYPMALGNLADLEELEPTPGRPDPLTLYHKGIASAKTYYRDEHIYPYMYLAGYHCRNRNVREALQAWADTATVIQDYNYCREDEEIYKEFFEVANDVIPNLLKEAASLLEAGEERPGEQSQGTQSQGSALQDPECFAHLLRFYDGICKWEEGSPTPVLHVGWATFLVQSLGRFEGQVRQKVRIVSREAEAAEAEEPWGEEAREGRRRGPRRESKPEEPPPPKKPALDKGLGTGQGAVSGPPRKPPGTVAGTARGPEGGSTAQVPAPAASPPPEGPVLTFQSEKMKGMKELLVATKINSSAIKLQLTAQSQVQMKKQKVSTPSDYTLSFLKRQRKGLHHHHHH3增殖测定在人白血病细胞系中评价meninMLL蛋白质蛋白质相互作用抑制剂测试化合物的抗增殖效应。细胞系MV-4-11和MOLM14分别带有MLL易位并且表达MLL融合蛋白MLL-AF4和MLL-AF9，以及来自第二个等位基因的野生型蛋白质。因此，MLL重排的细胞系MV-4-11和MOLM14展示干细胞样HOXAMEIS1基因表达标记。将K562用作含有两种MLL野生型等位基因的对照细胞系，以便于排除显示一般细胞毒性效应的化合物。将MV-4-11和MOLM14在补充有10％胎牛血清海克隆公司HyClone、2mML-谷氨酰胺西格玛奥德里奇公司SigmaAldrich和50μgml庆大霉素博科公司Gibco的RPMI-1640西格玛奥德里奇公司中进行培养。将K562在补充有20％胎牛血清海克隆公司HyClone、2mML-谷氨酰胺西格玛奥德里奇公司SigmaAldrich和50μgml庆大霉素博科公司Gibco的RPMI-1640西格玛奥德里奇公司中进行培养。在培养过程中将细胞保持在30万至250万细胞ml，并且传代数不超过25。为了评价抗增殖效应，将1,500MV-4-11、300MOLM14或750K562细胞以200μl介质孔接种在96孔圆底，超低附接板中科斯塔尔Costar，目录编号7007。基于生长曲线选择细胞接种数，以确保贯穿实验中的线性增长。在不同的浓度下添加测试化合物，并且将DMSO含量标准化至0.3％。在37℃和5％CO2下将细胞孵育8天。通过活细胞成像IncuCyteZOOM，埃森生物公司Essenbio，4x物镜实时监测球体样生长，持续8天每四小时获取一次图像。使用整合的分析工具确定作为球体尺寸度量的融合度％。为了确定测试化合物随时间的累积效应，计算在融合度对时间的图的曲线下面积AUC。在实验的开始t＝0将融合度用作用于AUC计算的基线。根据以下方法计算绝对IC50值：％对照＝AUC样品AUC对照*100AUC对照＝对照值的平均AUC不含有化合物DMSO的细胞作为运载体对照使用最小二乘法普通拟合方法将非线性曲线拟合应用于％对照对比化合物浓度的图。基于此，计算绝对IC50值引起相对于运载体对照50％的抗增殖效应的测试化合物的半最大抑制浓度。表4.在menin荧光偏振FP测定1中的生物学数据、meninMLL均相时间分辨荧光HTRF测定2和增殖测定3。NT：未测试NT：未测试

权利要求：1.一种具有式I的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被-C＝ONR1yR2y取代基取代的C1-4烷基；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢；OH；NH2；-C＝ONR1yR2y；C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR3Y和-NR4YR4YY；其条件是当Y2和Y3是相同碳原子上的两个取代基，并且Y2或Y3中的一个是OH或NH2时，则Y3或Y2中另一个是H，C1-6烷基，被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN，或被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3Y和-NR4YR4YY；其中R3Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR4yR5y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4Y和R4YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R1y、R2y、R3y、R4y、R5y和R6y各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且--L-R3选自a、b、c、d、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；其条件是当R1A是氢时，则Y1不是氢；或bL选自由以下组成的组：-O-、-O-CR1BR1BB-、-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3BR3BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；-C＝ONR8BR8BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8B和R8BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR1C-CO2R2C；-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；R1C和R3C各自选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3cR3cc；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4c和-NR5cR5cc；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：NR6cR6cc、Ar和Het1；R2C选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；R5C选自由以下组成的组：氢；任选地被-NR2cR2cc、Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中R1c、R2c、R2cc、R3c、R3cc、R4c、R5c和R5cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R6c和R6cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NHC1-4烷基和环丙基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或dL选自-NRD-CR1DR1DD-和-NRD-CR1DR1DD-CR2DR2DD-；其中RD选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自以下的取代基取代的C2-4烷基：-OR1d和-NR2dR2dd；其中R1d、R2d和R2dd各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1D、R1DD、R2D和R2DD各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R3选自由以下组成的组：其中R3D、R4D和R5D各自独立地选自由以下组成的组：任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NH2取代基取代的C1-6烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；并且R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：其中R1F选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和-C2-4烷基-NRfRff；并且R2F和R3F各自独立地选自氢和C1-4烷基；其中Rf和Rff各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5、-C＝ONR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，4-或5-噻唑基，异噻唑基，和异噁唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；并且Het2是任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；其中R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-C＝ONR9R9'；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10和-NR11R11'；其中R9、R9'、R10、R11和R11'各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y、R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮或氧原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；其中R4B、R5B和R5BB各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR1C-CO2R2C；-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；R1C和R3C各自选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4c和-NR5cR5cc；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：NR6cR6cc、Ar和Het1；R2C选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；和Het2；R5C选自由以下组成的组：氢；任选地被-NR2cR2cc、Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；和Het2；其中R1c、R2c、R2cc、R4c、R5c和R5cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R6c和R6cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NHC1-4烷基和环丙基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；和Het2；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；并且R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：其中R1F选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和-C2-4烷基-NRfRff；并且R2F和R3F各自独立地选自氢和C1-4烷基，特别是氢；其中Rf和Rff各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，和4-或5-噻唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤基和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；并且Het2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和C1-4烷基；其中R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y、R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Y2和Y3是氢；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或Het1取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OH和-NH2；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；并且R2B是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C是氢或C1-4烷基；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：其中R1F是氢或C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤基和C1-4烷基；并且Het2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代：卤基和C1-4烷基。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是CF3；R2是氢；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：苯基、-OH和-OC1-4烷基；Y2和Y3是氢；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；或f--L-R3是并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤基和C1-4烷基；并且Het2是选自以下的非芳香族杂环基：氮杂环丁烷基、吡咯烷基和哌啶基，其各自可以任选地被C1-4烷基取代基取代。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是CF3；R2是氢；Y1、Y2和Y3是氢；并且--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa；其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；或bL是-NRB-CR1BR1BB-，并且R3选自由以下组成的组：Ar和Het1；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢；任选地被Het1取代基取代的C1-4烷基；和被-OH取代基取代的C2-4烷基；并且R1BB是氢；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成氧杂环丁烷基环；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；和-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；和任选地被苯基取代基取代的C1-4烷基；R3C、R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R5C是任选地被-NR2cR2cc取代的C1-4烷基；其中R2c和R2cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和甲基；R1E和R2E各自是独立选择的C1-4烷基取代基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；或f--L-R3是并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代的苯基：卤基、-C＝ONR5R5'和C1-4烷基；其中R5和R5'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡咯基，吡唑基和咪唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个或两个取代基取代：卤基和C1-4烷基。6.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：CH3、CH2F、CHF2和CF3；R2选自由以下组成的组：氢和CH3；Y1选自由以下组成的组：氢；C1-6烷基；含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基，该杂环基任选地被C1-4烷基或环丙基取代基取代；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、苯基、-OR1Y和-NR2YR2YY；其中R1Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2Y和R2YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被-C＝ONR1yR2y取代基取代的C1-4烷基；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3y和-NR1yR2y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢；OH；NH2；-C＝ONR1yR2y；C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR3Y和-NR4YR4YY；其条件是当Y2和Y3是相同碳原子上的两个取代基，并且Y2或Y3中的一个是OH或NH2时，则Y3或Y2中另一个是H，C1-6烷基，被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN，或被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR3Y和-NR4YR4YY；其中R3Y选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR4yR5y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4Y和R4YY各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR1yR2y；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR6y和-NR4yR5y；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R1y、R2y、R3y、R4y、R5y和R6y各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且--L-R3选自a、b、c、d或e：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：氢；任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；其条件是当R1A是氢时，则Y1不是氢；或bL选自由以下组成的组：-NRB-、-NRB-CR1BR1BB-、和-NRB-CHR1B-CHR2B-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢、C1-4烷基和环丙基；R1B选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3BR3BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；并且R1BB选自由以下组成的组：氢和甲基；或R1B和R1BB连同它们所附接的碳一起形成含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R2B选自由以下组成的组：氢；-OR6B；-NR7BR7BB；-C＝ONR8BR8BB；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR4B和-NR5BR5BB；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8B和R8BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR9BR9BB；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10B和-NR11BR11BB；其中R9B、R9BB、R10B、R11B和R11BB各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR1C-CO2R2C；-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；-NRC-COR5C；-NRC-SO2-NR6CR6CC；其中RC选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基和-CN；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1c和-NR2cR2cc；R1C和R3C各自选自由以下组成的组：氢；-C＝ONR3cR3cc；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、苯基、Het1和-CN；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4c和-NR5cR5cc；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；R4C和R6C各自选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：NR6cR6cc、Ar和Het1；R2C选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；R5C选自由以下组成的组：氢；任选地被-NR2cR2cc、Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；其中R1c、R2c、R2cc、R3c、R3cc、R4c、R5c和R5cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R6c和R6cc各自独立地选自由以下组成的组：氢和任选地被选自下组的取代基取代的C1-4烷基：-NHC1-4烷基和环丙基；并且R4CC和R6CC各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被Ar或Het1取代的C1-4烷基；Ar；Het1；Het2；和7元至10元饱和螺碳二环系统；或R4C和R4CC、或R6C和R6CC连同它们所附接的氮原子一起形成N-连接的Het2；或dL选自-NRD-CR1DR1DD-和-NRD-CR1DR1DD-CR2DR2DD-；其中RD选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-CN；和被选自以下的取代基取代的C2-4烷基：-OR1d和-NR2dR2dd；其中R1d、R2d和R2dd各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1D、R1DD、R2D和R2DD各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R3选自由以下组成的组：其中R3D、R4D和R5D各自独立地选自由以下组成的组：任选地被-OH、-OC1-6烷基或-NH2取代基取代的C1-6烷基；或e--L-R3是其中RE选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1E选自由以下组成的组：氢、氟和C1-4烷基；并且R2E选自由以下组成的组：氟、-OC1-4烷基和任选地被1、2或3个氟取代基取代的C1-4烷基；或R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基或含有氧原子的C-连接的4元至6元杂环基；并且R3E选自由以下组成的组：氢；任选地被氟或-CN取代基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR4E和-NR5ER5EE；其中R4E、R5E和R5EE各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN和-C＝ONR6ER6EE；被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR7E和-NR8ER8EE；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基；其中R6E、R6EE、R7E、R8E和R8EE各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5、-C＝ONR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，4-或5-噻唑基，异噻唑基，和异噁唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；并且Het2是任选地被各自独立地选自下组的一个、两个或三个取代基取代的非芳香族杂环基：卤基、-CN、-OR4、-NR5R5'和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟、-CN、-OR6、-NR7R7'和-C＝ONR8R8'；其中R4、R5、R5'、R6、R7、R7'、R8和R8'各自独立地选自由以下组成的组：氢；任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：氟和-C＝ONR9R9'；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR10和-NR11R11'；其中R9、R9'、R10、R11和R11'各自独立地选自由以下组成的组：氢；C1-4烷基；和含有至少一个氮、氧或硫原子的C-连接的4元至7元非芳香族杂环基。7.如权利要求1所述的化合物，其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或bL选自由以下组成的组：-O-、-O-CR1BR1BB-、-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R1BB是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；和-NRC-COR5C；其中RC是氢；R3C是C1-4烷基；R4C是氢；R5C是Het2；并且R4CC是C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE是氢；R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；或f--L-R3是选自由以下组成的组的基团：并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-OR4、-C＝ONR5R5'、和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR6和-NR7R7'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，哒嗪基和吡唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：任选地被-OR6取代基取代的C1-4烷基；并且Het2是任选地被以下取代的非芳香族杂环基：一个、两个或三个C1-4烷基取代基；其中R4、R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。8.如权利要求6或7所述的化合物，其中R1是CF3；R2是氢；Y1是氢；Y2和Y3各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-6烷基；--L-R3选自a、b、c、e或f：a--L-R3是-NHR1A，其中R1A选自由以下组成的组：任选地被一个、两个或三个氟取代基取代的C1-6烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-6烷基：-OR1a和-NR2aR2aa，其中R1a、R2a和R2aa各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；或bL选自由以下组成的组：-NRB-和-NRB-CR1BR1BB-；并且R3选自由以下组成的组：Ar；Het1；和Het2；其中RB选自由以下组成的组：氢；任选地被苯基取代的C1-4烷基；和被选自由以下组成的组的取代基取代的C2-4烷基：-OR1b和-NR2bR2bb；其中R1b、R2b和R2bb各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；R1B选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基；并且R1BB是氢；或c--L-R3选自由以下组成的组：-NRC-CHR3C-CONR4CR4CC；和-NRC-COR5C；其中RC是氢；R3C是C1-4烷基；R4C是氢；R5C是Het2；并且R4CC是C1-4烷基；或e--L-R3是其中RE是氢；R1E和R2E与相同的碳原子结合并一起形成C3-5环烷基；并且R3E是氢；并且其中Ar是任选地被各自独立地选自由以下组成的组的一个、两个或三个取代基取代的苯基：卤基、-OR4、-C＝ONR5R5'、和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OR6和-NR7R7'；Het1是选自由以下组成的组的单环杂芳基：吡啶基，4-、5-或6-嘧啶基，哒嗪基和吡唑基；其各自可以任选地被各自独立地选自以下的一个、两个或三个取代基取代：任选地被-OR6取代基取代的C1-4烷基；并且Het2是任选地被以下取代的非芳香族杂环基：一个、两个或三个C1-4烷基取代基；其中R4、R5、R5'、R6、R7和R7'各自独立地选自由以下组成的组：氢和C1-4烷基。9.一种药物组合物，该药物组合物包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体或稀释剂。10.一种用于制备如权利要求9所述的药物组合物的方法，该方法包括：将药学上可接受的载体与治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物混合。11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用于作为药物使用。12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用于在预防或治疗癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病中使用。13.如权利要求12所述使用的化合物或药物组合物，其中癌症选自：白血病，骨髓瘤或实体瘤癌症，如前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。14.如权利要求13所述使用的化合物或药物组合物，其中该白血病选自：急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓性白血病AML、慢性髓性白血病CML、急性成淋巴细胞白血病ALL、慢性淋巴细胞白血病CLL、T细胞前淋巴细胞白血病T-PLL、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病HCL、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-阳性白血病，以及展示HOXMEIS1基因表达标记的白血病。15.一种治疗或预防选自癌症、骨髓增生异常综合征MDS和糖尿病的障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物。16.如权利要求15所述的方法，其中该障碍是癌症。17.如权利要求16所述的方法，其中癌症选自：白血病，骨髓瘤或实体瘤癌症，如前列腺癌、肺癌、乳癌、胰腺癌、结肠癌、肝癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤。18.如权利要求16或17所述的方法，其中该白血病选自：急性白血病、慢性白血病、骨髓白血病、髓性白血病、成淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病、急性髓性白血病AML、慢性髓性白血病CML、急性成淋巴细胞白血病ALL、慢性淋巴细胞白血病CLL、T细胞前淋巴细胞白血病T-PLL、大颗粒淋巴细胞白血病、毛细胞白血病HCL、MLL-重排白血病、MLL-PTD白血病、MLL增加的白血病、MLL-阳性白血病，以及展示HOXMEIS1基因表达标记的白血病。

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