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申请/专利权人：浙江泽瑞生物医药有限公司

摘要：本发明公开了一种索马鲁肽侧链用前驱体原料Pht‑AEEA‑AEEA的制备方法，包括如下步骤：在反应釜中，加入邻苯二甲酸酐，甲苯，开启搅拌，加热回流，通过分水器分离水100ml，结束反应，降至室温；后处理：加入饱和NaHCO3溶液洗涤1h，再加入乙酸乙酯，溶液分层，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，旋干溶剂，加入石油醚，产品结晶沉淀，旋干石油醚，产品用1：20石油醚打浆两次，减压烘干，本发明结构科学合理，使用安全方便，常规制备索马鲁肽侧链用中间体AEEA‑AEEA使用固相法，生产成本高，产能低，本发明使用液相法制备，为放大生产规模，降低生产成本做准备，以PA‑AEEA‑乙酯为原料，第三步先分别水解乙酯制备PA‑AEEA和脱氨基保护制备AEEA‑乙酯，第四步再经缩合制备Pht‑AEEA‑AEEA‑乙酯。

主权项：1.一种索马鲁肽侧链用前驱体原料Pht-AEEA-AEEA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：化合物1的制备： 在反应釜中，加入邻苯二甲酸酐，甲苯，开启搅拌，加热回流，通过分水器分离水100ml，结束反应，降至室温；后处理：加入饱和NaHCO3溶液洗涤1h，再加入乙酸乙酯，溶液分层，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，旋干溶剂，加入石油醚，产品结晶沉淀，旋干石油醚，产品用1：20石油醚打浆两次，减压烘干；化合物2的制备： 在反应釜中，加入化合物12Kg，无水THF，开启氮气保护，温度设置-10℃，分批加入NaH，加毕后反应1h，停止氮气氮气保护若无氢气放出，滴加溴乙酸乙酯，控制滴加速率，2h滴加完毕，釜内温度不超过0℃，滴加完毕后自然升至室温，反应过夜；后处理：向反应釜中滴加去离子水，搅拌后，加入乙酸乙酯30L，溶液分层，分液，饱和NaHCO3溶液洗涤有机相，分液，有机相加入10％无水硫酸钠干燥，放置过夜，旋干溶剂，产物呈棕色油状物，加入乙酸乙酯溶解产品，再加入硅胶，旋干制砂，乙酸乙酯：石油醚＝1：2流动相过层析柱，得到产品化合物2为1Kg；化合物3和化合物4的制备： 在50L反应釜中，加入化合物2为1Kg，加入1％THA水溶液10L，开启搅拌，回流过夜，旋干TFA，溶液浑浊，产物结晶，放置过夜，抽滤后加压干燥，得产品化合物3为900g；在50L反应釜中，加入化合物21Kg，加入3％NH2NH2水溶液10L，开启搅拌，室温下反应48h，加入2N的HCl溶液100ml，有白色沉淀生成，抽滤烘干，得产品化合物4为600g；Pht-AEEA-AEEA的制备： 在50L反应釜中，加入化合物3为1Kg，化合物4为500g，EDCl为1eq，HOBT为1eq，Eth3N为2eq，DCM为10L，开启搅拌，室温反应过夜，旋干溶剂，加入1％TFA水溶液，回流过夜，旋干TFA，溶液浑浊，产品结晶，放置过夜，抽滤减压干燥，得产品PA-8-氨基-3，6-二噁辛酰基-8-氨基-3，6-二噁辛酸即产品为1.35Kg。

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