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申请/专利权人：阿尔比里奥公司

摘要：本发明涉及用于治疗肝脏疾病的IBAT抑制剂。本发明还涉及包含这些IBAT抑制剂的组合物，治疗这些病症的方法以及包含这些物质或这些组合物的试剂盒。

主权项：结构式II的化合物或其药用盐用于生产用于预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物的用途：其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2CH2CH2CH3、‑CHCH32、‑CH2CHCH32、‑CHCH3CH2CH3、‑CH2OH、‑CH2OCH3、‑CHOHCH3、‑CH2SCH3或‑CH2CH2SCH3。

全文数据：用于治疗肝脏疾病的IBAT抑制剂本申请是申请日为2011年11月8日的题为“用于治疗肝脏疾病的IBAT抑制剂”的中国专利申请号201180053475.1的分案申请。背景技术回肠胆汁酸转运体IBAT是从GL道中胆汁酸重吸收的主要机制。部分或完全阻断该机制将导致小肠壁、门静脉、肝实质、肝内胆管系统intrahepaticbiliarytree、肝外胆管系统extrahepaticbiliarytree，包括胆囊中的胆汁酸浓度偏低。这些可能受益于部分或完全阻断IBAT机制的疾病可以是具有作为原发性病理生理性缺陷，引起或具有血清和上述器官中胆汁酸浓度过高的症状的那些疾病。WO2008058630描述了与脂肪紊乱相关的肝病治疗中某些回肠胆汁酸转运体IBAT的作用。发明内容本发明涉及预防和或治疗肝病的特异性IBAT抑制剂。具体实施方式本发明涉及结构式I的IBAT抑制化合物：其中：M是CH2，NH；R1和R2之一选自氢或C1-6烷基而另一个选自C1-6烷基；Rx和Ry独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N,N-C1-6烷基2氨基、C1-6烷基SOa其中a为0-2。Rz选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基sulphamoyl、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基alkanoyl、C1-6烷酰氧基alkanoyloxy、N-C1-6烷基氨基、N,N-C1-6烷基2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-C1-6烷基2氨甲酰基、C1-6烷基SOa其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨磺酰基和N,N-C1-6烷基2氨磺酰基；v为0-5；R4和R5之一是结构式IA的基团：R3和R6与R4和R5中的另一个独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-C1-4烷基氨基、N,N-C1-4烷基2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨甲酰基、N,N-C1-4烷基2氨甲酰基、C1-4烷基SOa其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨磺酰基以及N,N-C1-4烷基2氨磺酰基；其中R3和R6与R4和R5中的另一个可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；X是-O-、-NRa-、-SOb-或-CHRa-；其中Ra是氢或C1-6烷基而b为0-2；环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R7可选地被一个或多个选自R18的取代基取代；R8是氢或C1-4烷基；R9是氢或C1-4烷基；R10是氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；其中R10可选地被一个或多个选自R19的取代基取代；R11是羧基、磺基、亚磺基sulphino、膦酰基、-POORcORd、-POOHORc、-POOHRd或-POORcRd，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或者R11是结构式IB或IC的一个基团：其中：Y是-NRn-、-NRnCO-、-NRnCOCRsRtvNRnCO-、-O-和-SOα-；其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立地选自氢或可选地被R26取代的C1-4烷基而Rn是氢或C1-4烷基；R12是氢或C1-4烷基；R13和R14独立地选自氢、C1-4烷基、碳环基或杂环基；而当q为0时，R14可以另外选自羟基其中R13和R14可以独立地可选地被选自R20的一个或多个取代基取代；R15是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；p为1-3；其中R13的值可以相同或不同；q为0-1；r为0-3；其中R14的值可以相同或不同；m为0-2；其中R10的值可以相同或不同；n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；环B是碳上被一个选自R23的基团取代的氮连接的杂环基，并可选地另外在碳上被一个或多个R24取代；而其中如果所述氮连接的杂环基包含-NH-部分，则所述氮可以可选地被选自R25的基团取代；R16、R17和R18独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-C1-4烷基氨基、N,N-C1-4烷基2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨甲酰基、N,N-C1-4烷基2氨甲酰基、C1-4烷基SOa其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨磺酰基和N,N-C1-4烷基2氨磺酰基；其中R16、R17和R18可以独立地可选地在碳上被一个或多个R21取代；R19、R20、R24和R26独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷酰氧基、N-C1-4烷基氨基、N,N-C1-4烷基2氨基、C1-4烷酰基氨基、N-C1-4烷基氨甲酰基、N,N-C1-4烷基2氨甲酰基、C1-4烷基SOa其中a为0-2、C1-4烷氧基羰基、N-C1-4烷基氨磺酰基、N,N-C1-4烷基2氨磺酰基、碳环基，杂环基，苄氧基羰基氨基、磺基、亚磺基、脒基、膦酰基、-POORaORb、-POOHORa、-POOHRa或-POORaRb，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19、R20、R24和R26可以独立地可选地在碳上被一个或多个R22取代；R21和R22独立地选自卤素、羟基、氰基、氨甲酰基、脲基、氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基，甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲酰基、乙酰基、甲酰胺基、乙酰基氨基、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、甲硫基、甲基亚磺酰基methylsulphinyl、甲磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N,N-二甲基氨磺酰基；R23是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-POORgORh、-POOHORg、-POOHRg或-POORgRh，其中Rg和Rh独立地选自C1-6烷基；R25选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨甲酰基、N-C1-6烷基氨甲酰基、N,N-C1-6烷基氨甲酰基、苄基，苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，用于预防或治疗肝病。如根据本发明所使用的化合物改善了肝功检查血清转氨酶serumaminotransferases和肝组织学，并显著降低了羟基脯氨酸含量以及浸润性中性粒细胞和增殖性肝细胞和胆管上皮细胞cholangiocyte的数量。IBAT抑制剂在文献中常被称为不同的名称。应该理解到，在本文中称之为IBAT抑制剂之处，该术语还包括如文献中已知的化合物：i回肠末梢钠ilealapicalsodium协同依赖性胆汁酸转运体ASBT抑制剂；ii胆汁酸转运体BAT抑制剂；iii回肠钠胆汁酸协同转运体系统抑制剂；iv末梢钠-胆汁酸协同转运体抑制剂；v回肠钠依赖性胆汁酸转运抑制剂；vi胆汁酸重吸收BARI抑制剂；和vii胆汁酸钠转运体SBAT抑制剂；其中它们都通过IBAT抑制发挥作用。在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基但所指各个烷基如“丙基”特指仅直链情况。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基，异丙基和叔丁基。然而，所指各个烷基如“丙基”特指仅直链的情况而所指各个支链烷基如“异丙基”特指仅支链的情况。类似的约定定义适用于其它基团，例如，“苯基C1-6烷基”将包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。在可选取代基选自“一个或多个”基团的情况下，应该理解到，该定义包括所有选自所指定基团中之一的取代基或选自所指定基团中的两个或多个取代基。“杂芳基”是包含3-12个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和的单或双环环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的。优选地“杂芳基”是指包含5或6个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和单环环或包含9或10个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和双环环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的。在本发明的另一方面中，“杂芳基”是指包含5或6个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和单环环或包含8、9或10个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的完全不饱和双环环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的。术语“杂芳基”的实例和合适的含义是噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基和喹啉基。优选地术语“杂芳基”是指噻吩基或吲哚基。“芳基”是包含3-12个原子的完全不饱和的单或双环碳环。优选地“芳基”是包含5或6个原子的单环环或包含9或10个原子的双环环。对于“芳基”的合适含义包括苯基或萘基。具体而言“芳基”是苯基。“杂环基”是包含3-12个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和的、部分饱和的或不饱和的单或双环环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团能够可选地被-CO-取代或环硫原子可以可选地被氧化而形成S-氧化物。优选地“杂环基”是包含5或6个原子而其中至少一个原子选自氮、硫或氧的饱和的、部分饱和的或不饱和的单或双环环，除非另外指出，其可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团能够可选地被-CO-取代或环硫原子可以可选地被氧化而形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适的含义是四氢噻唑基thiazolidinyl、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑酮基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-4-三唑烷基、2-噁唑烷酮基、5,6-二氢尿嘧啶基5,6-dihydrouracilyl、1,3-苯并二氧杂环戊烯基1,3-benzodioxolyl、1,2,4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉代、1,1-二氧代硫代吗啉代、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊基1,3-dioxolanyl、均哌嗪基homopiperazinyl、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基4-pyridonyl、喹啉基和1-异喹啉酮基1-isoquinolonyl。“碳环基”是包含3-12个原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单或双环碳环；其中-CH2-基团能够可选地被-CO-取代。优选“碳环基”是包含5或6个原子的单环环或包含9或10个原子是双环环。“碳环基”的合适含义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1-氧代茚满基。具体而言“碳环基”是环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基或1-氧代茚满基。“C1-6烷酰氧基C1-6alkanoyloxy”和“C1-4烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”和“C1-4烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”和“C1-4烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰基氨基。“C1-6烷基SOa其中a为0-2”和“C1-4烷基SOa其中a为0-2”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基C1-6alkanoyl”和“C1-4烷酰基”的实例包括C1-3烷酰基、丙酰基和乙酰基。“N-C1-6烷基氨基”和“N-C1-4烷基氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N,N-C1-6烷基2氨基”和“N,N-C1-4烷基2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-N-乙基氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”和“C2-4烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”和“C2-4炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-C1-6烷基氨磺酰基”和“N-C1-4烷基氨磺酰基”的实例是N-C1-3烷基氨磺酰基、N-甲基氨磺酰基和N-乙基氨磺酰基。“N-C1-6烷基2氨磺酰基”和“N-4烷基2氨磺酰基”的实例是N,N-二甲基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基。“N-C1-6烷基氨甲酰基”和“N-C1-4烷基氨甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N,N-C1-6烷基2氨甲酰基”和“N,N-C1-4烷基2氨甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是乙氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。“N'-C1-6烷基脲基”的实例是N'-甲基脲基和N'-乙基脲基。“N-C1-6烷基脲基”的实例是N-甲基脲基和N-乙基脲基。“N',N'-C1-6烷基2脲基”的实例是N',N'-二甲基脲基和N'-甲基-N'-乙基脲基。“N'-C1-6烷基-N-C1-6烷基脲基”的实例是N'-甲基-N-甲基脲基和N'-丙基-N-甲基脲基。“N',N'-C1-6烷基2-N-C1-6烷基脲基的实例是N',N'-二甲基-N-甲基脲基和N'-甲基-N'-乙基-N-丙基脲基。本发明化合物的合适药用盐是，例如，具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与例如无机酸或有机酸，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。另外，本发明具有足够酸性的化合物的合适药用盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与其提供生理可接受阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉或三-2-羟基乙基胺的盐。结构式I的化合物可以以其在人体或动物体内分解而提供结构式I化合物的前药形式给药。前药的实例包括体内可水解的结构式I化合物的酯和体内可水解的结构式I化合物的酰胺。体内可水解的包含羧基或羟基基团的结构式I化合物的酯是，例如，在人体或动物体内中水解而生成母体酸或醇的药用酯。对于羧基的合适药用酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯、C1-6烷酰氧基甲基酯，例如特戊酰氧基甲基、酞基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯；以及C1-6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基-羰氧基乙基酯而可以在本发明化合物中的任何羧基处形成。体内可水解的包含羟基基团的结构式I化合物的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及由于这些酯在体内水解分解而提供母体羟基基团的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。形成羟基的基团的体内可水解酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基而提供碳酸烷基酯、二烷基氨甲酰基和N二烷基氨基乙基-N-烷基氨甲酰基而提供氨基甲酸酯、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括从环氮原子经由亚甲基基团连接至苯甲酰基环的3-或4-位的吗啉代和哌嗪代piperazino。体内可水解的包含羧基基团的结构式I的酰胺化合物的合适含义是，例如，N-C1-6烷基或N,N-二-C1-6烷基酰胺如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N,N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N,N-二乙基酰胺。也应该理解到，结构式I的某些化合物能够以溶剂化以及未溶剂化形式，如例如，水化物形式存在。应该理解到，本发明涵盖所有此类具有IBAT抑制活性的溶剂化物形式。R1、R2、R3、R4、R5和R6的优选含义如下。此类含义可以用于适用于此前或此后定义的任何定义、本发明或实施方式的情况。优选R1和R2独立地选自C1-4烷基。更优选地R1和R2独立地选自乙基或丁基。更优选地R1和R2独立地选自乙基、丙基或丁基。在本发明的一个方面中，具体而言R1和R2都是丁基。在本发明进一步的方面中，具体而言R1和R2都是丙基。在本发明另一方面中，具体而言R1和R2之一是乙基而另一个是丁基。优选地Rx和RY独立地选自氢或C1-6烷基。更优选地Rx和RY都是氢。优选地Rz选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基或N′-C1-6烷基脲基。更优选地Rz选自氯、氨基、叔丁基、叔丁氧基羰基氨基或N'-叔丁基脲基。优选v为0或1。在本发明的一个方面中，更优选v为0。在本发明的一个方面中，更优选v为1。在本发明的一个方面中，优选R4是结构式IA的一个基团如上所述。在本发明另一方面中，优选R5是结构式IA的一个基团如上所述。优选地R3和R6是氢。优选地R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基SOa其中a为0-2；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-C1-4烷基2氨基。更优选地R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙基硫基或甲磺酰基；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-二甲基氨基。具体而言R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、2-羟基乙硫基、2-N,N-二甲基氨基乙硫基或甲磺酰基。更具体而言R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团是甲硫基。优选地R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基SOa其中a为0-2；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-C1-4烷基2氨基。更优选地R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自氢、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基或甲磺酰基；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-二甲基氨基。具体而言R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自氢、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、羧甲硫基、乙硫基、异丙硫基、2-羟基乙硫基、2-N,N-二甲基氨基乙硫基或甲磺酰基。在本发明的另一方面中，更优选地R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自氢、氯、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、乙硫基或异丙硫基；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-二甲基氨基。在本发明的另一方面中，具体而言R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团选自氢、氯、溴、甲氧基、异丙氧基、甲硫基、羧甲硫基、乙硫基、异丙硫基、2-羟基乙硫基或2-N,N-二甲基氨基乙硫基。在本发明的另一方面中，更具体而言R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团是溴或氯。在本发明的另一方面中，更具体而言R4和R5中的另一个其不是结构式IA的基团是甲氧基。在本发明的一个方面中，优选地环A是芳基。在本发明的另一方面中，优选地环A是杂芳基。当环A是芳基时，优选地环A是苯基。当环A是杂芳基时，优选地环A是噻吩基或吲哚基。优选地环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基或C1-4烷基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素。优选地X是-O。更优选地环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代。具体而言环A选自苯基、4-羟基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。更具体而言环A是苯基。在本发明的另一方面中，优选地环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素。在本发明的另一方面中，更优选地环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代。在本发明的另一方面中，具体而言环A选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。在本发明进一步的方面中，具体而言环A选自苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、噻吩-2-基、4-三氟甲基苯基、3-羟基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二羟基苯基或吲哚-3-基。优选地R7是氢、C1-4烷基或碳环基。更优选地R7是氢、甲基或苯基。具体而言R7是氢。在本发明的一个方面中，优选地R8是氢。在本发明的另一方面中，优选地R8是C1-4烷基。在本发明的另一方面中，更优选地R8是氢或甲基。在本发明的一个方面中，优选地R9是氢。在本发明的另一方面中，优选地R9是C1-4烷基。在本发明的另一方面中，更优选地R9是氢或甲基。优选地R10是氢。在本发明的一个方面中，优选地R11是羧基、磺基、亚磺基、膦酰基、-POORcORd、-POOHORc、-POOHRd或-POORcRd，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基。在本发明的另一方面中，优选地R11是结构式IB的一个基团如上所述。优选地R11是羧基、-POOHORc或结构式IB的一个基团如上所述。更优选地R11是羧基、-POOHOEt或结构式IB的一个基团如上所述。在本发明的另一方面中，优选地R11是羧基、磺基、-POOHORc其中Rc选自C1-4烷基或结构式IB的一个基团如上所述。优选地Y是-NH-或-NHCO-。更优选地Y是-NHCO-。在本发明的一个方面中，优选地R12是氢。在本发明的另一方面中，优选地R12是C1-4烷基。在本发明的另一方面中，更优选地R12是氢或甲基。优选地R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基。更优选地R13是氢、甲基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基。具体而言R13是氢、羟甲基或苯基。更具体而言R13是氢或羟甲基。在本发明的另一方面中，优选地R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、碳环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。在本发明的另一方面中，更优选地R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、苯基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。在本发明的另一方面中，具体而言R13是氢、羟基甲基、4-氨基丁基、2-羧乙基、4-羟基苄基或苯基。在本发明进一步的方面中，优选地R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、碳环基、杂环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。在本发明进一步的方面中，更优选地R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、羧基、苯基、咪唑基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22是羟基。在本发明进一步的方面中，具体而言R13是氢、羟基甲基、4-氨基丁基、2-羧乙基、4-羟基苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。在本发明另一进一步的方面中，优选地R13是氢、C1-4烷基、碳环基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、C1-4烷基SOa其中a是0、C1-4烷氧基、氨基、碳环基、杂环基或巯基；其中R20可以独立地可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；而R23是羧基。在本发明另一进一步的方面中，更优选地R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、甲硫基、甲氧基、氨基、咪唑基或巯基；其中R20可以独立地可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；而R23是羧基。在本发明另一进一步的方面中，具体而言R13是氢、羧基、羟甲基、巯基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、4-氨基丁基、4-羟基苄基、咪唑-5-基甲基或苯基。在另一方面中，更具体而言R13是甲硫基甲基、甲基亚磺酰基甲基或甲基磺酰基甲基。优选地R14是氢。在本发明的另一方面中，优选地R14选自氢、C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；而R20是羟基。在本发明的另一方面中，更优选地R14选自氢、甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；而R20是羟基。在本发明的另一方面中，具体而言R14是氢、苯基或羟甲基。具体而言R15是羧基或磺基。在本发明的一个方面中，更具体而言R15是羧基。在本发明的另一方面中，更具体而言R15是磺基。优选地R15是羧基、磺基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf，其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基。更优选地R15是羧基、磺基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf，其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基。优选地R15是羧基、磺基、-POOEtOEt、-POOHOEt、-POOHMe或-POOEtMe。优选地R15是羧基、磺基、膦酰基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基，或者R15是结构式IC的一个基团如上所述。更优选地R15是羧基、磺基、磷酰基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基，或者R15是结构式IC的一个基团如上所述。优选地R15是羧基、磺基、膦酰基、-POOEtOEt、-POOt-BuOt-Bu、-POOHOEt、-POOHMe或-POOEtMe或R15是结构式IC的一个基团如上所述。在本发明的一个方面中，优选地R15是羧基。在本发明的另一方面中，优选地R15是磺基。在本发明的另一方面中，优选地R15是-POOHOEt。在本发明的另一方面中，优选地R15是-POOHMe。在本发明的另一方面中，优选地R15是-POOEtMe。在本发明的一个方面中，优选地R24是氢。在本发明的另一方面中，优选地R24是C1-4烷基。优选地R25是氢。优选地R26是羧基。优选地p是1或2；其中R13的含义可以相同或不同。在本发明的一个方面中，更优选地p是1。在本发明的另一方面中，更优选地p是2；其中R13的含义可以相同或不同。在本发明进一步的方面中，更优选地p是3；其中R13的含义可以相同或不同。在本发明的一个方面中，优选地q为0。在本发明进一步的方面中，优选地q是1。在本发明的一个方面中，优选地r是0。在本发明的一个方面中，更优选地r是1。在本发明的另一方面中，更优选地r是2；其中R14的含义可以相同或不同。在本发明进一步的方面中，更优选地r是3；其中R14的含义可以相同或不同。优选地m是0。在本发明的另一方面中，优选地m是0或1。优选地n是1。在本发明的另一方面中，优选地n是1或2。优选地z是1。结构式IA的基团，其中R7是氢、甲基或苯基，n是1，环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基或三氟甲基的取代基取代，m是0而R9是羧基、-POOHORc或结构式IB的一个基团。结构式IA的基团，其中：X是-O-。环A是苯基、噻吩基或吲哚基；其中环A可选地被一个或多个选自卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基的取代基取代；R7是氢、甲基或苯基；R8是氢或甲基；R9是氢或甲基；R10是氢；m为0-2，其中R10的含义可以相同或不同；而R11是羧基、-POOHOEt或结构式IB的一个基团如本发明所述；结构式IB的基团，其中R10是氢、羟基甲基或苯基，p是1或2；其中R10的含义可以相同或不同而R11是羧基或磺基。结构式IB的基团，其中：R12是氢或甲基；R13是氢、甲基、乙基、丁基或苯基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；R20是羟基、甲硫基、甲氧基、氨基、咪唑基或巯基；其中R20可以独立地可选地在碳上被一个或多个羟基取代；R23是羧基；Y是-NH-或-NHCO-；R14选自氢、甲基或苯基；其中所述甲基或苯基可以可选地被一个或多个选自羟基的取代基取代；R15是羧基、磺基、膦酰基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf其中Re和Rf独立地选自甲基或乙基或者R15是结构式IC的一个基团如本发明所述；p为1-3，其中R13的含义可以相同或不同；q为0-1；而r为0-3，其中R14的含义可以相同或不同；结构式IC的基团，其中R24是氢；R25是氢；R26是羧基；而z是1；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明进一步的方面中，提供了如上所述的结构式I的化合物，其中：R1和R2独立地选自乙基或丁基；R3和R6是氢；R4选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基SOa，其中a为0-2；其中该R4可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-C1-4烷基2氨基；R5是结构式IA的基团；环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基或C1-4烷基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素；R7是氢、C1-4烷基或碳环基；R11是羧基、-POOHORc或结构式IB的一个基团如上所述；R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基；R15是羧基或磺基；p是1或2；其中R13的含义可以相同或不同；m是0；而n是1；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明另外的一个方面中，提供了如上所述的结构式I的化合物，其中：R1和R2都是丁基，或R1和R2之一是乙基而另一个是丁基；R4是甲硫基；R5是结构式IA的基团如上所述；R3和R6是氢；环A是苯基；R7是氢；R11是结构式IB的一个基团如上所述；R13是氢或羟甲基；R15是羧基或磺基；p是1或2；其中R13的含义可以相同或不同；m是0；n是1；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明另外的进一步的方面中，提供了如上所述的结构式I的化合物，其中：R1和R2独立地选自乙基或丁基；R3和R6是氢；R4选自卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基SOa，其中a为0-2；其中该R4可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基和N,N-C1-4烷基2氨基；R5是结构式IA的基团；环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；R7是氢、C1-4烷基或碳环基；R8是氢或甲基；R9是氢或甲基；R11是羧基、-POOHORc或结构式IB的一个基团如上所述；X是-NH-或-NHCO-；R12是氢或甲基；R13是氢、C1-4烷基或碳环基；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；R14是氢；R15是羧基或磺基；R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；R20是羟基、羧基、碳环基或氨基；其中R20可以可选地在碳上被一个或多个R22取代；R21选自卤素；R22是羟基；p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同，q为0-1；r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；而其中如果q是1，r不是0；m为0-2；而n为1-3；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明的另一个另外的进一步方面中，提供了如上所述的结构式I的化合物，其中：R1和R2独立地选自C1-4烷基；Rx和Ry都是氢；Rz选自卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基氨基或N-C1-6烷基脲基；v为0或1；R3和R6是氢；R4和R5之一是结构式IA的基团如上所述而另一个选自氢、卤素、C1-4烷氧基或C1-4烷基SOa其中a为0-2；其中该R4或R5可以可选地在碳上被一个或多个R16取代；其中R16独立地选自羟基、羧基和N,N-C1-4烷基2氨基；X是-O-；R7是氢、甲基或苯基；R8是氢或甲基；环A是芳基或杂芳基；其中环A可选地被一个或多个选自R17的取代基取代；其中R17选自卤素、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；其中R17可以可选地在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自卤素；R9是氢或甲基；R10是氢；R11是羧基、-POOHORc其中Rc选自C1-4烷基或结构式IB的一个基团如上所述；R12是氢或甲基；Y是-NH-或-NHCO-；R13是氢、C1-4烷基、碳环基或R23；其中R13可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；其中R20是羟基、C1-4烷基SOa其中a是0、C1-4烷氧基、氨基、碳环基、杂环基或巯基；其中R20可以独立地可选地在碳上被一个或多个R22取代；R22选自羟基；而R23是羧基；R14选自氢、C1-4烷基或碳环基；其中所述C1-4烷基或碳环基可以可选地被一个或多个选自R20的取代基取代；而R20是羟基；R15是羧基、磺基、膦酰基、-POOReORf、-POOHORe、-POOHRe或-POOReRf其中Re和Rf独立地选自C1-4烷基，或者R15是结构式IC的一个基团如上所述；R24是氢；R25是氢；R26是羧基；p为1-3；其中R13的含义可以相同或不同；q为0-1；r为0-3；其中R14的含义可以相同或不同；m为0-2；其中R10的含义可以相同或不同；n是1-2；其中R7的含义可以相同或不同；z是0-1；其中R25的含义可以相同或不同；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药。在本发明的另一方面中，本发明优选的化合物是各个实例实施例或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药中的任意一种。在本发明的另一方面中，本发明优选的化合物是各个实例实施例或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药中的任意一种。本发明的一个方面是结构式II的化合物，用于预防或治疗肝病其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHOHCH3、-CH2SCH3或-CH2CH2SCH3。根据本发明的有用物质的实例为：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-羧甲基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N'-S-1-羧乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-R-1-羧基-2-甲硫基乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-R-1-羧基-2-甲硫基乙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-R-羟丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丁基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N'-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧乙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂结构式I或结构式II的化合物可以具有手性中心和或几何异构体中心E-和Z-型异构体，而应该理解到，本发明涵盖了所有此类具有IBAT抑制活性的光学异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明涉及具有IBAT抑制活性的结构式I或结构式II的化合物的任何和所有互变异构形式。本发明还涉及本发明化合物的所有可能的异构体，如结构式I和II化合物的光学和或几何纯异构体或者作为按照所有比例的混合物以及明确提出的那些和可能的互变异构形式。在某些实施方式中，本文中描述的化合物具有一个或多个手性中心。同样，所有立体异构体都涵盖于本文中。在各种实施方式中，本文中所述的化合物以光学活性形式或外消旋形式存在。应该理解到，本发明的化合物涵盖具有本文中所述治疗有用性质的外消旋形式、光学活性形式、区域异构regioisomeric形式和立体异构形式或其组合。光学活性形式的制备按照任何合适方式实现，以非限制性实例的方式包括，通过重结晶技术的外消旋形式的拆分，通过光学活性起始原料的合成，通过手性合成，或通过采用手性固定相的色谱分离。在一些实施方式中，一种或多种异构体的混合物用作本文中所述的治疗化合物。在某些实施方式中，本文中所述的化合物，包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式，包括对映选择性合成和或对映异构体和或非对映异构体混合物的分离而制备。化合物及其异构体的拆分通过任何方式实现，以非限制性实例的方式包括，化学方法，酶促方法，分步结晶，蒸馏，色谱等。这些化合物可以以游离酸或游离碱形式或以药用盐形式存在。在某些实施方式中，本文中所述的化合物以非溶剂化或溶剂化形式存在，其中溶剂化形式包括任何药用溶剂，例如，水、乙醇等。本发明进一步涉及包含至少一种结构式I或结构式II的IBAT抑制剂的组合物，用于预防和或治疗肝病。本发明的一个方面是结构式I或结构式II的化合物在制备用于治疗肝病的药品中的用途。结构式I或结构式II的IBAT抑制剂，可以连同至少一种本文中所述的其它治疗活性化合物，在制备用于预防性和或治疗性治疗肝病的药品中一起使用。肝病肝病在本文中定义为任何肝上和与之相连接的器官如胰腺门静脉、肝实质、肝内胆管系统肝内胆系，intrahepaticbiliarytree、肝外胆管系统和胆囊中的胆汁酸BA依赖性疾病。回肠胆汁酸转运体IBAT是从Gl道重吸收胆汁酸的主要机制。那种机制部分或完全阻断将会导致小肠壁、门静脉、肝实质、肝内胆管系统、肝外胆管系统和胆囊中的胆汁酸浓度偏低。这些可能受益于部分或完全阻断IBAT机制的疾病可以是那些具有原发性病理生理学缺陷、在血清中和以上器官中导致或具有过高胆汁酸浓度的症状的疾病。本发明的一个方面是如上定义的用于预防或治疗以下肝病的结构式I或结构式II的化合物：肝实质；肝遗传性代谢紊乱；致死性肝内胆汁淤积综合症Byler综合征，Bylersyndrome；胆汁酸BA合成原发性缺陷，如脑腱性cerebrotendinous或黄瘤病；继发性缺陷，如泽耳韦格综合征脑肝肾综合征，Zellweger'ssyndrome，新生儿肝炎，囊性纤维化，肝藏象肝的生理表现，manifestationsintheliver，ALGS动脉性肝脏发育不良综合征Alagilles综合征，Alagillessyndrome，PFIC进行性家族性肝内胆汁淤积，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化PBC，肝纤维化，非酒精性脂肪肝，NAFLDNASH，门静脉高血压，一般性胆汁淤积如由于药物或妊娠期间的黄疸，内外肝胆汁淤积如诸如PFIC1的胆汁淤积遗传性类型，原发性硬化性胆管炎，胆囊结石胆石，gallstones和胆总管结石病choledocholithiasis，恶性肿瘤引起的胆道系统梗阻malignancycausingobstructionofthebiliarytree，由于胆汁淤积黄疸的症状搔抓、瘙痒症，胰腺炎，导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病，或胆汁淤积性肝病的瘙痒症。本发明的一个方面是如上定义的用于预防或治疗以下肝功能障碍或肝相关病症的结构式I或结构式II的化合物：脂肪肝，肝性脂肪变性hepaticsteatosis，非酒精性脂肪性肝炎NASH，酒精性肝炎，急性脂肪肝，妊娠脂肪肝，药物引起的肝炎，铁超负荷紊乱ironoverloaddisorders，肝纤维化，肝硬化，肝癌，病毒性肝炎，以及肝脏、胆管和胰腺中的肿瘤和赘生物相关的问题。与其它活性物质的组合联合本发明的一个方面是与至少一种其它治疗活性物质组合联合的如上定义的根据结构式I或结构式II的IBAT抑制剂。至少一种其它治疗活性物质可以是IBAT抑制性化合物。由L细胞产生的肠降血糖素和激素至少一种其它治疗活性物质可以是由L细胞产生的肠降血糖素或激素。在本发明的一个方面中，至少一种其它治疗活性物质是L-细胞内分泌肽增强子如GLP-1增强子。根据本发明有用的GLP-1增强子的实例有GLP-1、GLP-1分泌增强子、GLP-1降解抑制剂，或它们的组合。在本发明的一个方面中，L-细胞内分泌肽增强子是GLP-2增强子如GLP-2、GLP-2分泌增强子、GLP-2降解抑制剂，或它们的组合。在本发明的一个方面中，L-细胞内分泌肽增强子是PYY增强子如胃泌酸调节素oxyntomodulin增强子。肠降血糖素模拟物在本发明的一个方面中，至少一种其它治疗活性物质是肠降血糖素模拟物如依泽那太艾塞那肽，exenatide本发明一个方面是如本文中所公开的结构式I或结构式II的IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的口服组合物。肠内分泌肽在本发明的一个方面中，至少一种其它治疗活性物质是肠内分泌肽如GLP-1或GLP-1类似物，例如他司鲁泰Ipsen等。采用IBAT抑制剂和DPP-IV抑制剂的组合联合疗法在本发明的一个方面中，至少一种其它治疗活性物质是DPP-IV抑制剂。本发明一个方面是IBAT-抑制剂和二甲双胍和或西他列汀sitagliptin和或适用于本文中所述方法的DPP-IV抑制剂的组合，包括但不限于：2S-1-{2-[3-羟基-1-金刚烷基氨基]-乙酰基}吡咯烷-2-甲腈维格列汀vildagliptin，3R-3-氨基-1-[9-三氟甲基-1,4,7,8-四氮杂双环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-2,4,5-三氟苯基丁-1-酮西他列汀sitagliptin，1S,3S,5S-2-[2S-2-氨基-2-3-羟基-1-金刚烷基乙酰基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈沙格列汀saxagliptin和2-{6-[3R-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-n-12H-基}甲基苄腈阿格列汀alogliptin。TGR5受体调节剂在本发明的一个方面中，至少一种其它治疗活性物质是TGR5激动剂。TGR5调节剂例如，激动剂包括但不限于，在WO2008091540、WO2008067219和美国申请号20080221161中所描述的化合物。噻唑烷二酮类在本发明的一个实施方式中，至少一种其它治疗活性物质是一种噻唑烷二酮，如罗格列酮文迪雅Avandia、吡格列酮艾可拓Actos，曲格列酮莱阻林Rezulin、MCC-555、利格列酮rivoglitazone、环格列酮等。采用IBAT抑制剂、胆汁分流术BiliaryShunt和DPP-IV抑制剂的组合疗法在本发明的一个实施方式中，如本文中所述的结构式I或结构式II的IBAT抑制剂，与DPP-IV抑制剂和或胆汁分流术biliaryshunt组合施用。胆汁分流术的实例包括但不限于在WO20070050628中所描述的分流术，将其公开内容结合于本文中作为参考。如本文中所使用的，术语“加性效应相加作用，additiveeffect”描述了两种或更多种药物活性剂的组合效应，这等于单独提供的每一种试剂的效应之和。协同效应是其中两种或更多种药物活性剂的组合效应大于单独提供的每种试剂的效应之和。任何ASBTI与一种或多种之前提及的其它活性成分和可选的一种或多种其它药物活性物质的合适组合都认为在本文中所描述的方法的范围内。在一些实施方式中，化合物的具体选择取决于主治医师的诊断和其对个体的病症状况和合适治疗方案的判断。化合物可选地同时例如，同时、基本上同时或在相同的治疗方案中或依序给予，取决于疾病、紊乱或病症的特性、个体的状况病症和所使用化合物的实际选择。在某些情况下，每种治疗剂在治疗方案期间的给药次序、以及每种治疗剂在治疗方案期间给药的重复次数的确定，基于对待治疗的疾病和个体状况的评估。在一些实施方式中。治疗有效剂量在药物用于治疗组合中时是变化的。实验上确定适用于组合治疗方案combinationtreatmentregimens的药物和其它试剂的治疗有效剂量在文献中有描述。在本文中所描述的组合疗法的一些实施方式中，共给予共同给予化合物的剂量根据所采用的共给予药物的类型、所采用的具体药物、待治疗的疾病或病症等而变化。另外，当与一种或多种生物活性剂共给予时，本文中提供的化合物可选地与生物活性剂同时或按序给予。在某些情况下，如果按序给药，则主治医师会决定本文中所述的治疗化合物与其它治疗药剂组合的合适顺序。多种治疗药剂其中至少之一是本文中所述的治疗化合物可选地按照任何次序或甚至同时进行给药。如果同时给药，则多种治疗药剂可选地按照单个统一形式或按照多种形式仅以举例而言，要么作为单个药片或作为两个独立药片提供。在某些情况下，一种治疗药剂可选地按照多剂量提供。如果并非同时给药，则多剂量之间的定时是任何合适的定时，例如，大于0周至少于4周。另外，组合方法、组合物和配制品制剂并不限于使用仅两种药剂；多种治疗组合的使用也是考虑的包括本文中所述的两种或更多种化合物。在某些实施方式中，对于治疗、预防或缓解正在为之寻求缓解消除，relief的病症的剂量方案，根据各种因素进行修正。这些因素包括主体受试者所遭受的紊乱，以及主体受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况。因此，在各种实施方式中，实际采用的剂量方案会变化并偏离本文中提出的剂量方案。在一些实施方式中，构成本文中所描述的组合疗法的药剂按照预想用于基本上同时给药的组合剂型或独立剂型提供。在某些实施方式中，构成组合疗法的药剂按序给药，每种治疗化合物通过称之为两步给药法的方案进行给药。在一些实施方式中，两步给药方案要求按序给予这些活性剂或间隔给予这些独立活性剂。在某些实施方式中，多个给药步骤之间的时间周期是不同的，以非限制性实例的方式，从几分钟至几小时不等，取决于每种药剂的性质，如药剂的药效、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动态分布。本发明还涉及与至少一种胆汁酸结合剂binder，例如树脂如考来烯胺cholestyramine、降胆宁cholestipol和考来维仑组合的本文中所述的IBAT抑制剂化合物。胆汁酸结合剂binder胆汁酸螯合剂sequestrant，树脂在本发明的一个实施方式中，如上所述的结构式I或结构式II的IBAT抑制剂，可以作为还包含至少一种胆汁酸结合剂的药物制剂给药，所述制剂设计用于在结肠中递送胆汁酸结合剂而在小肠中递送IBAT抑制剂。根据本发明有用的胆汁酸结合剂的实例是考来烯胺cholestyramine，它是一种亲水性聚丙烯酸季铵阴离子交换树脂，已知能够有效降低血液胆固醇水平。考来烯胺，以及包含考来烯胺的各种组合物，例如描述于英国专利号929,391和1,286,949；以及美国专利号3,383,281；3,308,020；3,769,399；3,846,541；3,974,272；4,172,120；4,252,790；4,340,585；4,814,354；4,874,744；4,895,723；5,695,749；和6,066,336之中。考来烯胺能够从Novopharm,USAIncQuestransLight无水考来烯胺树脂制剂，Upsher-SmithPREVALITED是一种降血脂药和Apothecon商购获得。如本文中所使用的，“考来烯胺cholestyramine”包括任何包含考来烯胺或其药用盐的此类组合物。这些也称之为QuestransTM消胆胺、QuestranLight无水考来烯胺树脂制剂、QuestransLight考来烯胺，其是FDA批准用于治疗高胆固醇血症hypercholesterolemia的非可吸收阴离子结合树脂。胺聚合物具有的第一取代基，结合于该胺聚合物的第一胺，其包括疏水性脂族部分，以及第二取代基，结合于该胺聚合物的第二胺，其包括含脂族季铵部分，这正如USP5,693,675和5,607,669中所描述的。烷基化和交联聚合物的盐包括以下的反应产物：a一种或多种交联聚合物或其盐和共聚物，具有选自由以下基团组成的组中的重复单元：NR-CH2CH2n2和NR-CH2CH2-NR-CH2CH2-NR-CH2CHOH-CH2n3其中n是正整数而每个R独立地是H或C1-C8烷基基团；b至少一种脂族烷基化剂，所述反应产物特征在于：i所述重复单元中至少一些氮原子未与所述烷基化剂反应；ii所述重复单元中少于10mol％的氮氮原子与所述烷基化剂反应而形成季铵单元；以及iii固定的正电荷和一个或多个反离子反荷离子，counterion，如考来维仑和考来维仑盐酸盐。根据本发明有用的胆汁酸结合剂是树脂，如考来烯胺和降胆宁cholestipol。一个优点是胆汁酸结合剂的剂量可以保持低于仅包含胆汁酸结合剂的单一治疗中用于治疗胆固醇血症的治疗剂量。藉以低剂量胆汁酸结合剂也能够避免由患者对该治疗剂量的较差耐受性所致的任何可能的副作用。另外有用的胆汁酸结合剂是水不溶性的无毒聚合胺，具有的分子量超过3,000，具有当暴露于等重量所述酸的水溶液时在5min内即结合至少30％可利用的甘胆酸glycocholicacid的性质，具有对消化酶呈惰性的聚合物骨架，并在与100％相对湿度的空气平衡之后具有大于65％的水含量，例如描述于USP3,383,281中的降胆宁。在本发明进一步的方面中，合适的胆汁酸结合剂是考来烯胺、降胆宁或考来维仑之一。本发明优选的一个方面是使用考来维仑作为胆汁酸结合剂。本发明的组合物可以进一步包含抑制素例如HMGCo-A还原酶抑制剂、或其药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物，并结合药用稀释剂或载体。本发明的一个实施方式涉及组合的口服药物制剂，包含如上所述的结构式I或结构式II的化合物的IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物，以及胆汁酸结合剂或其药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物，所述制剂设计用于在结肠中递送胆汁酸结合剂而在小肠中递送IBAT抑制剂。本发明的一个实施方式是一种药物制剂，包含配制用于在结肠中释放的胆汁酸结合剂的核，通过包含如上所述的结构式I或结构式II的IBAT抑制剂的外层包被，并配制用于在末梢空肠distaljejunum或近回肠proximalileum中立即释放或延迟释放缓释。他汀类药物抑制素类，Statins在本发明的另一方面中，IBAT抑制剂化合物，例如如上所述的结构式I或结构式II的化合物、或其药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物，可以联合HMGCo-A还原酶抑制剂、或其药用盐、溶剂化物、此类盐或前药的溶剂化物进行给药。合适的HMGCo-A还原酶抑制剂、其药用盐、溶剂化物、此类盐或前药的溶剂化物在本领域是众所周知的。具体的他汀类药物抑制素类有氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、美伐他汀和E-7-[4-4-氟苯基-6-异丙基-2-[甲基甲基磺酰基氨基]嘧啶-5-基]3R,5S-3,5-二羟基庚-6-烯酸瑞舒伐他汀，或它们的药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物。具体的他汀药物抑制素是阿托伐他汀，或其药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物。更具体的他汀药物抑制素是阿托伐他汀钙盐。一种进一步具体的抑制素是E-7-[4-4-氟苯基-6-异丙基-2-[甲基甲基磺酰基氨基]嘧啶-5-基]3R,5S-3,5-二羟基庚-6-烯酸瑞舒伐他汀，或其药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物。其它具体的抑制素是瑞舒伐他汀钙盐和匹伐他汀HMGCoA还原酶。在本发明另外的一个方面中，如上所述的结构式I或结构式II的化合物，或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药可以联合HMGCo-A还原酶抑制剂，或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药和或胆汁酸结合剂给药，由此避免由于抑制回肠胆汁酸转运系统所致结肠中胆汁酸过量的可能风险。内脏内容物visceralcontents中胆汁酸过量可能导致腹泻。因此，本发明也提供了包含如上所述的结构式I或结构式II的化合物，或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药的治疗期间在患者中对于诸如腹泻的可能副作用的治疗。HMGCoΑ-还原酶抑制剂，或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药将以其作用降低胆汁酸合成可供利用的内生胆固醇并具有组合如上所述的结构式I或结构式II的化合物，或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药对于降脂的相加效应。此类组合物可以进一步包含PPARα和或PPARγ激动剂，或它们的药用盐。CETP胆固醇酯转运体抑制剂，例如提及和描述于WO0038725第7页第22行至第10页第17行的那些，将其结合于本文中作为参考。胆固醇吸收拮抗剂例如氮杂环丁酮类，如SCH58235和描述于US5,767,115中的那些，将其结合于本文中作为参考；MTP微粒体转运蛋白抑制剂例如描述于Science，282,751-54，1998中的那些，将其结合于本文中作为参考；纤维酸衍生物；例如氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特；烟酸衍生物，例如，烟酸尼亚新niacin、阿昔莫司和戊四烟酯；植物甾醇化合物，例如甾烷醇stanol；普罗布可；抗肥胖化合物，例如奥利司他EP129,748和西布曲明GB2,184,122和US4,929,629；抗高血压化合物，例如血管紧张素转换酶ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻滞剂、α-肾上腺素能阻滞剂、β-肾上腺素能阻滞剂、混合αβ-肾上腺素能阻滞剂、肾上腺素能兴奋剂、钙通道阻滞剂、利尿剂或血管扩张剂；胰岛素；磺酰基脲类，包括格列本脲和或甲苯磺丁脲。双胍类在一些实施方式中，其它治疗药物是双胍。在一些情况下，双胍类降低血液和或血浆葡萄糖水平。双胍类的实例包括而不限于二甲双胍、丁双胍、苯乙双胍、氯胍等。阿卡波糖；或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，可选地连同药用稀释剂或载体一起给予药温血动物，如需要此类治疗性疗法的人。血管紧缩素II拮抗剂适用于组合结构式I化合物的优选血管紧缩素II拮抗剂，其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，包括但不限于以下化合物：坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普罗沙坦。具体而言，适用于本发明的优选血管紧缩素II拮抗剂或其药用衍生物是坎地沙坦和坎地沙坦西酯。PPARα和或PPARγ和或PPARδ激动剂或其药用盐在本发明的另一方面中，IBAT抑制剂化合物、或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，可以联合PPARα和或PPARγ激动剂或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或前药进行给药。合适的PPARα和或PPARγ激动剂、其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药在本领域是众所周知的。这些包括描述于WO0112187、WO0112612、WO9962870、WO9962872、WO9962871、WO9857941、WO0140170、JMedChem,1996,39,665,ExpertOpiniononTherapeuticPatents,105,623-634具体而言描述于第634页所列的专利申请中的化合物和JMedChem,2000,43,527中的化合物，将其全部结合于本文中作为参考。具体而言，PPARα和或PPARγ激动剂是指WY-14643、氯贝丁酯、非诺贝特、苯扎贝特、GW9578，曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮、英格列酮eglitazone、proglitazone、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041和GW2433。具体而言，PPARα和或PPARγ激动剂是指S-2-乙氧基-3-[4-2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基苯基]丙酸和其药用盐。根据本发明一个实施方式的物质连同一种或多种以下物质一起使用：抗糖尿病性低血糖症活性成分、胆固醇吸收抑制剂、PPARδ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、聚合性胆汁酸吸收剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂解酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白a拮抗剂、HM74A受体激动剂、脂酶抑制剂、胰岛素、磺脲类、双胍类、氯茴苯酸类格列奈类，meglitinides、噻唑烷二酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、作用于β-细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、葡糖激酶的活化剂、糖质新生抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂、葡萄糖转运体4的调节剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺转移酶的抑制剂、二肽基肽酶IV的抑制剂、11-β-羟基类固醇脱氢酶1的抑制剂、蛋白酪氨酸磷酸酶1B的抑制剂、钠依赖性葡萄糖转运体1或2的调节剂、GPR40的调节剂、激素敏感性脂肪酶的抑制剂、乙酰基-CoA羧化酶的抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂、糖原合成酶激酶-3β的抑制剂、蛋白激酶Cβ的抑制剂、内皮素-A受体拮抗剂、IκB激酶抑制剂、糖皮质激素受体调节剂、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂orexinagonist、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRFBP拮抗剂、尿皮质醇激动剂urocortinagonists、β3激动剂、CB1受体拮抗剂、MSH促黑素细胞激素激动剂、CCK激动剂、血清素再摄取抑制剂、混合的血清素能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂蛙皮素激动剂、甘丙肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂溴隐亭，Doprexin、脂肪酶淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或安非他明。本发明一个方面是用于治疗肝病的方法，由此将如上所述的结构式I或结构式II的IBAT抑制剂引入与需要此类治疗的个体的末端回肠接触。在本发明的一个实施方式中，如上所述的结构式I或结构式II的IBAT抑制剂，与选自DPP-IV抑制剂、噻唑烷二酮或其类似物、或TGR5激动剂的第二治疗剂组合进行给药。在某些实施方式中，本文中所述的IBAT抑制剂化合物与一种或多种以下以任意组合的治疗剂组合或与之联合使用：胰岛素，胰岛素-模拟物，DPP-IV抑制剂或TGR5调节剂。与一种或多种本发明的IBAT抑制剂组合的其它活性物质可以选自一种或多种以下物质：熊去氧胆酸；去甲熊去氧胆酸nor-ursodeoxycholicacid；描述于US3,342,810中的利福平和相关的利福霉素衍生物；阿片拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮；血清素拮抗剂如5-HT3受体拮抗剂和5-HT2拮抗剂，例如曲唑酮、奈法唑酮、阿莫沙平、氯氮平；抗组胺类如溴苯那敏、扑尔敏、茶苯海明、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、西替利嗪；血清素再摄取抑制剂，如西酞普兰、达泊西汀、依地普仑Escitalopram、氟西汀、氟伏沙明，lindalpine、帕罗西汀Pparoxetine、舍曲林、齐美利定；皮质类固醇如糖皮质激素和盐皮质激素，例如选自氢化可的松皮质醇、可的松和醋酸可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松和醋酸氟氢可的松、去氧皮质酮Deoxycorticosterone和醋酸去氧皮质酮DOCA、醛固酮。PPARδ激动剂的实例有GW-501516501516、GSK-516、GW-516、GW-1516；过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR-δ激动剂，以及几种其它由GW-501516发展而来的化合物，包括GI-262570、GW-0072、GW-7845和GW-7647。根据一个实施方式，BAT抑制剂可以与以下物质中的一种和多种组合：阿曲留通、伊泊替罗伊罗替罗，Eprotirome、洛吡莫德Losmapimod、依泽替米贝SCH58235、苯扎贝特、非诺贝特、伐瑞拉迪维偌帕地，Varespladib、达拉地达雷拉地，Darapladib、洛美他派Lomitapide、英普他派、罗格列酮、达塞曲匹Dalcetrapib、安塞曲匹Anacetrapib、氯卡色林Lorcaserin、达格列净达格列嗪，Dapagliflozin、卡格列净坎格列净，Canagliflozin、舍格列净Sergliflozin、ASP-1941、奥利司他、吡格列酮、索格列扎Sodelglitazar、萘格列酮Netoglitazone、英格列扎Indeglitazar、那格列扎Naveglitazar、洛贝格列酮Lobeglitazone、阿格列扎Aleglitazar、溴隐亭、特索芬辛Tesofensine、单胺、阿格列汀Alogliptin、维格列汀Vildagliptin、沙格列汀Saxagliptin、西他列汀Sitagliptin、地格列汀Denagliptin、吉格列汀Gemigliptin、利拉利汀Linagliptin、度格列汀Dutogliptin、替格列汀Teneligliptin、LC-150444、拉罗匹仑Laropiprant缓释烟酸、辛伐他汀依折麦布、辛伐他汀非诺贝特、瑞舒伐他汀依折麦布和阿托伐他汀依折麦布。可以使用与Tredaptive烟酸拉罗匹仑、Vytorin依折麦布辛伐他汀和Certriad瑞舒伐他汀非诺贝特酸缓释制剂的组合。根据一个实施方式，该IBAT抑制剂可以与一种或多种任意以上所提及的其它化合物进行组合。根据一个实施方式，本发明的IBAT抑制剂与至少一种选自二肽基肽酶-IV-抑制剂、PPARγ激动剂、他汀类抑制素和胆汁酸结合剂以任意组合的其它活性物质进行组合。根据一个实施方式，本发明的IBAT抑制剂与至少一种DPPIV、至少一种PPARγ激动剂，如西他列汀Sitagliptin和吡格列酮进行组合。根据一个其它实施方式，本发明的IBAT抑制剂与至少一种DPPIV以及至少一种抑制素他汀例如西他列汀和辛伐他汀进行组合。其它可以与本发明的IBAT抑制剂组合的活性物质是熊去氧胆酸。根据一个实施方式，本发明涉及包含一种或多种本发明的IBAT抑制剂以及考来烯胺和或考来维仑和或降胆宁的组合物。根据一个实施方式，本发明涉及包含实施例1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13和14的一种或多种化合物以及考来烯胺消胆胺和或考来维仑和或降胆宁的组合物。根据其它实施方式，本发明涉及包含一种或多种1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基-氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂benzothiazepine的化合物实施例5以及考来烯胺和或考来维仑和或降胆宁的组合物。根据其它实施方式，本发明涉及包含一种或多种1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂的化合物实施例13以及考来烯胺和或考来维仑和或降胆宁的组合物。根据其它实施方式，本发明涉及包含一种或多种1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂的化合物实施例14以及考来烯胺和或考来维仑和或降胆宁的组合物。载体和赋形剂佐剂本发明的组合物可以进一步包含药用稀释剂或载体。药物组合物可以使用一种或多种生理可接受的载体，包括例如赋形剂佐剂并根据所选的给药途径如本领域已知的进行配制。在一些实施方式中，载体包括药用赋形剂佐剂并基于与本文中所描述的化合物，如结构式I和II的化合物的相容性和所需剂型的释放曲线分布性质进行选择。典型载体物质包括，例如，粘合剂结合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂。药物组合物和载体，例如，描述于Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995；Hoover,JohnE.,Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.andLachman,L,Eds.,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第7版LippincottWilliams&Wilkins1999中。结构式I和II的化合物以及还可能的本文提及的其它活性化合物的混合物，与其它化学组分，如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、和或赋形剂一起配制成组合物。在某些实施方式中，本文中所描述的治疗有效量的化合物在药物组合物中向患有待治疗的疾病、紊乱或病症的个体给药。在具体实施方式中，个体是人类。本文中所描述的化合物要么独立使用，要么与一种或多种另外的治疗剂组合使用。在某些实施方式中，本文中所描述的药物制剂按照任何方式向个体给药，包括一种或多种给药途径，以非限制性实例方式，如口服，非肠道例如，静脉内、皮下、肌肉内，鼻内，颊內口腔，局部，直肠、或透皮给药途径。本文中所述的药物组合物配制成一定剂型。因而，在一些实施方式中，本文提供的剂型包含本文中所述的化合物，而适合向个体给药。在某些实施方式中，合适的剂型包括，以非限制性实例的方式，含水口服分散剂、液体剂、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆剂、混悬剂、固体口服剂型、气溶胶、控释制剂、快熔制剂fastmeltformulations、泡腾制剂、冻干制剂、片剂、粉剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、缓释制剂、延释制剂、脉冲式释放制剂、多粒制剂、以及混合的立即释放和控释制剂。本文中所述的药物固体剂型可选地包含本文中所描述的其它治疗化合物以及一种或多种药用添加剂如相容载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或它们一种或多种的组合。在一些方面，使用标准涂层方法，如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版2000的那些，包围结构式I-II的化合物的制剂提供一层膜涂层。在一个实施方式中，本文中所述的化合物是以颗粒的形式而所述化合物某些或全部颗粒都被涂层。在某些实施方式中，本文中所述的化合物的一些或所有颗粒都制成微胶囊。在一些实施方式中，本文中所述的化合物的颗粒没有制成微胶囊且未涂层。治疗的方法本发明还涉及在需要此类治疗和或预防的温血动物中，如人类，用于治疗和或预防肝病的方法，包括向所述个体给予治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。在需要此类治疗的个体中用于治疗本文中所描述的任何疾病或病症的方法，可以涉及向所述个体以治疗有效量给予包含至少一种本文中所述的IBAT抑制剂、或其药用盐、药用N-氧化物、药物活性代谢产物、其药用前药、或药用溶剂化物的药物组合物。剂型所述药物固体剂型可以可选地包含其它治疗化合物和一种或多种药用添加剂，如相容载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、增甜剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂、或一种或多种的组合。在一些方面中，使用标准涂层方法，如描述于Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版2000的那些，包围结构式I-II的化合物的制剂提供一层膜涂层。在一个实施方式中，本文中所述的化合物是以颗粒的形式而所述化合物某些或全部颗粒都被涂层。在某些实施方式中，本文中所述化合物的一些或所有颗粒都制成微胶囊。在一些实施方式中，本文中所述化合物的颗粒没有制成微胶囊且未涂层。结构式I和II的IBAT抑制剂可以用于制备预防和或治疗性治疗肥胖病和或糖尿病的药品。用于治疗需要此类治疗的个体中本文中所述的任何疾病或病症的方法，涉及以治疗有效量向所述个体给予包含至少一种本文中所述的IBAT抑制剂、或其药用盐、药用N-氧化物、药物活性代谢物、其药用前药、或药用溶剂化物的药物组合物。一种剂型包含容许活性药剂在末梢空肠、近端回肠、末梢回肠和或结肠中控释的基质。在一些实施方式中，剂型包含pH敏感性而容许在回肠和或结肠中控释活性药剂的聚合物例如，来自CosmoPharmaceuticals的MMX.TM.基质。此类适用于控释的pH敏感性聚合物包括但不限于聚丙烯酸类聚合物例如，甲基丙烯酸和或甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物，例如，Carbopol.RTM.聚合物，CAS登记号9063-87-0，其包含酸性基团例如，-COOH、-SO3H而在碱性pH的肠中例如，pH为约7-约8溶胀。在一些实施方式中，适合于远端回肠中控释的剂型包含微颗粒活性剂例如，微粉化活性剂。在一些实施方式中，非酶促降解的聚dl-丙交酯-共-乙交酯PLGA核适用于向远端回肠递送IBAT。在一些实施方式中，包含IBAT的剂型是用向回肠和或结肠部位特异性递送的肠溶聚合物例如，Eudragit.RTM.S-100，CAS登记号25086-15-1，醋酸纤维素酞酸酯，聚醋酸乙烯酯酞酸酯，羟丙基甲基纤维素酞酸酯，甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物等涂布包衣。在一些实施方式中，细菌活化系统适用于向回肠靶向递送。微生物菌群活化系统的实例包括包含活性药剂的果胶、半乳甘露聚糖和或偶氮水凝胶和或糖苷结合物例如，D-半乳糖苷、β-D-吡喃木糖苷等的结合物的剂型。胃肠微生物菌群酶的实例包括细菌糖苷酶如，例如D-半乳糖苷酶，β-D-葡糖苷酶，α-L-阿拉伯呋喃糖酶，β-D-木聚糖苷酶等。涂层单位包衣单元，coatedunits可以填充到硬明胶胶囊中或与片剂赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它药用添加剂混合，而压制成片剂。压制片剂可选地涂覆有成膜剂而获得表面光滑的片剂，并进一步提高片剂在包装和运输期间的机械稳定性。此类片剂的涂层，可以施加于多个单位片剂或传统的片剂上，可以进一步包含添加剂，如抗粘剂、着色剂和颜料或改善片剂外观的其它添加剂。对于新制剂的合适药物是如描述于以上讨论的文献中的IBAT抑制剂化合物，将其结合于本文中作为参考。IBAT抑制剂化合物能够可替代地是如FDA提出的BioPharmaceuticalClassificationSystem中定义的低渗透性药物。根据本发明的组合疗法应该优选包括同时、独立或按序给予IBAT抑制剂化合物和胆汁酸结合剂。所述IBAT抑制剂能够优选配制用于回肠递送而所述胆汁酸结合剂能够优选配制用于结肠释放。剂量所述结构式I的化合物、或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，将通常以5-5000mgm2动物身体面积，即大约0.1-100mg或0.01-50mg的单位剂量向温血动物给药，而这通常提供治疗有效剂量。单位剂型如片剂或胶囊将通常包含，例如1-250mg活性成分。优选采用1-50mg范围内的日剂量。在另一方面中，采用了0.02-20mg范围内的日剂量。然而，此类日剂量有必要根据所治疗的主体host、给药的具体路径和待治疗疾病的严重性而进行变化。因此，最佳剂量可以由治疗任何具体患者的医师确定。所需治疗性或预防性治疗的剂量大小有必要根据所治疗的主体、给药途径和待治疗疾病的严重性而变化。可设想例如1-100，优选1-50的单位剂量范围。日剂量能够作为单剂量给药或分为一个、两个、三个或更多的单位剂量。根据本发明靶向递送胃肠道的药物制剂提供一个降低的全身性暴露，这能够通过药物血浆浓度对时间曲线下的面积AUC或7α-羟基-4-胆甾-3-酮C4测定，而同时保持或甚至提高治疗效果，例如通过血清胆固醇降低而进行测定。包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合疗法优选包含低日剂量的胆汁酸结合剂，如小于5g的树脂，而更优选小于2g。采用结肠释放的胆汁酸结合剂的剂型能够通过任何以上所述的针对缓释制剂的原理进行构建。包含IBAT抑制剂和胆汁酸结合剂的组合疗法可以包含低日剂量的胆汁酸结合剂，如小于5g的树脂，而更优选小于4，3，2或小于1g。合适的范围可以为每日0.1-5g，0.5-4g，1-3g，2-4g，2-3g。采用结肠释放的胆汁酸结合剂的剂型能够通过任何以上所述的针对缓释制剂的原理进行构建。片剂可以由1-1000mg，例如200-800mg，10-400mg，10-200mg或20-80mg在结肠递送制剂中的酸结合剂内核以及具有1-100mg，5-50mg，例如1-20mg的IBAT抑制剂的外层构成。IBAT抑制剂和或胆汁酸结合剂的日剂量能够作为单剂量给药或者分成一个、两个、三个或更多个单位剂量。结肠释放制剂中的400mg考来维仑每日三次剂量将会在结肠中对胆汁酸提供充分的结合，因为总内腔体积预计为约100mL，这是与对于小肠的250-300mL可接受的药代动力学计算体积相一致的。在人体总肠道中阻断胆汁酸吸收的考来维仑日推荐总剂量为3750mgd。试剂盒另外，本发明涉及包含根据本发明的化合物或组合物以及还有可能的使用说明书的的试剂盒。根据本发明进一步的方面，提供了包含根据本发明的IBAT抑制剂或药用盐、溶剂化物、此类盐或其前药的溶剂化物，以及使用说明书的试剂盒。根据本发明进一步的方面，提供了包含根据本发明的IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药，以及任何以上提及的组合使用的物质、或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药的试剂盒。根据本发明的进一步方面，提供的试剂盒包含：a以第一单位剂型的根据本发明的IBAT抑制剂或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药；b以第二单位剂型的任何以上提及的组合使用的物质或其药用盐、溶剂化物、此类盐的溶剂化物或其前药；以及c用于容纳所述第一和第二剂型的容器装置。以下考虑的各个实施例意在举例说明，但不以任何方式限制本发明的范围。本文中引用的所有文献都通过援引将其全部内容结合于本文中。如本文中所使用的，表达“包含”应理解为包括，但不限于，所陈述的项目。实施例11,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-羧甲基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.696.89。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例2进行制备。实施例21,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N'-S-1-羧乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂Mw.709.92。该化合物按照描述于WO03106482中的实施例2进行制备。实施例31,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.724.94。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例6进行制备。实施例41,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-R-1-羧基-2-甲硫基乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.757.01。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例7进行制备。实施例51,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.740.94。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例29进行制备。实施例61,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-R-1-羧基-2-甲硫基乙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.773.00。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例30进行制备。实施例71,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.738.97。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例15进行制备。实施例81,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-R-羟丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.756.94。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例26进行制备。实施例91,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丁基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.754.97。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例28进行制备。实施例101,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.710.91。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例5进行制备。实施例111,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N'-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫氮杂Mw.739.95。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例1进行制备。实施例121,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧乙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.726.91。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例11进行制备。实施例131,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂Mw.754.97。该化合物按照描述于WO3022286中的实施例27进行制备。实施例141,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂Mw.695.90。该化合物按照描述于WO0250051中的实施例43进行制备。实施例15药物效力平均抑制效应％对实施例1-14的化合物测定ISBTHuHEK摄取SPA13203IBATHUM回肠胆汁酸转运体人HEK甘胆酸摄取辐射测量-SPA抑制剂IC50平均IC50nM。测试系统动物鼠种属；品系ApoE基因敲除；亚品系C57BL6；雌性；动物总数70；体重范围20g-22g；供应商Breeding丹麦Skensved；ID卡识别方法条形码。在实验室区域适应至少一个星期；阿斯利康的动物资源；笼养条件在具有调温22℃、相对湿度40％-60％和1212h明暗循环的房间内在笼子MakrolonIII，7dm2中保持5×5。在笼养和实验期间饮食自由进食R3颗粒Lactamin，瑞典瓦斯泰纳。水，在笼养和实验期间自由饮用自来水。垫底层撒布山杨木垫料芬兰Tapvei。实验步骤这些动物在实验之日的13:00点钟口服给予载体n＝3或者实施例14的化合物0.156n＝3，0.625n＝3或2.5μmolkgn＝3。30min后，将微量的75SeHCAT75Se-同型-牛磺胆酸每只小鼠0.1mCi0.1mL提供给每只小鼠口服。给予75SeHCAT之后24h，通过吸入CO2处死动物。在宰杀时，取出胆囊和整个小肠，并且在给予75SeHCAT之后的24h期间对每只小鼠收集粪便。在粪便和胆囊-肠中，75SeHCAT的γ放射活性通过1282CompuGammaCSGamma计数器WallacOy，芬兰土尔库独立计数。稳定性以及向每只小鼠给予的75SeHCAT的量采用另外的75SeHCAT等分试样按照该研究中其它测试样品的相同实验方法进行控制。数据分析粪便和胆囊-大肠的γ计数之和被当作总回收75SeHCAT，这平均为每只小鼠给予的总75SeHCAT的约85％。75SeHCAT的回收放射活性中，在粪便中检测到的75SeHCAT百分比被当作粪便排泄而在胆囊-肠内的75SeHCAT百分比被当作体内驻留。实施例14化合物对于75SeHCAT肠吸收的抑制效果按照75SeHCAT体内驻留和粪便排泄计算，并按照剂量-效应曲线估算化合物的ED50。结果对于实施例1-14的化合物测定在剂量μmolkg：0.156下的平均IBAT抑制效果％，并报告于表1中。表1实施例16原发性硬化性胆管炎PSC的体内动物模型具有靶向破坏编码小管磷脂翻转酶的多药抗性Mdr2Abcb4基因Mdr2--小鼠的转基因鼠自发地发展具有人原发性硬化性胆管炎的宏观和微观特征的硬化性胆管炎。在这些小鼠中的胆管损伤与导致随后引起胆管上皮细胞胆管上皮细胞cholangiocyte损伤、胆管周炎、具有胆管增生的胆管周围纤维化和最终硬化性胆管炎的游离非微泡non-micellar胆汁酸的浓度升高的缺陷性胆汁磷脂分泌有关。基因表达谱已揭示Mdr2--与人类PSC之间存在惊人的相似。类似于硬化性胆管炎的Mdr2--小鼠模型，多药抗性蛋白MDR3ABCB4啮齿动物Mdr2Abcb4的人类同源缺陷在人类各种胆管病的发病机理中发挥作用。MDR3变种变异体在各种胆管病如PSC、原发性胆汁性肝硬化PBC和成年期特发性胆管发育不良胆道纤维化的发病机制中起到了作为修饰基因的作用。Mdr2--小鼠通过管饲法每日提供口服剂量的实施例14的化合物持续2-4周，而对照物以相同方式剂量给予载体。研究了血清肝试验，肝组织学和纤维化。实施例14的化合物改善了肝试验，肝组织学和纤维化。实施例17制备具有以下组成的IBAT抑制剂缓释制剂：将实施例14的IBAT抑制剂化合物连同乙基纤维素和羟丙基纤维素溶解于99％的乙醇中。然后，将混合物喷洒到流化床装置中的非帕雷尔球上。此后，将粒料干燥并曝气充气，aerated而除去残余的乙醇。接着将添加有柠檬酸三乙酯的EudragitL100-55分散体喷雾到流化床装置中的药珠粒上。随后，在干燥和筛分后，将涂布的珠粒填充于硬明胶胶囊中。实施例18制备具有以下组成的IBAT抑制剂缓释制剂：将实施例14的IBAT抑制剂化合物悬浮于水中并在流化床装置中喷洒于预定尺寸的二氧化硅核上。药粒在烘箱中于40℃干燥24h。此后，在流化床装置中从酒精溶液ethanolicsolution中将聚维酮K-25层施加于珠粒上。此后在流化床中施加最后的涂层EudragitFS30D分散体。涂布的珠粒与微晶纤维素和富马酸硬脂基酯钠在混合机中混合并随后压制成片剂。实施例19制备具有以下组成的IBAT抑制剂立即释放而胆汁酸结合剂结肠释放的IBAT抑制剂-考来维仑复方片剂：将考来维仑盐酸盐、微晶纤维素和胶体二氧化硅混合而与溶解于水中的羟丙基甲基纤维素一起造粒。将颗粒物干燥并与硬脂酸镁混合而压制成片剂。将EUDRAGITFS30D分散体和水搅拌入PlasACRYLT20中并采用合适的涂层机喷洒到核片coretablet上。IBAT抑制剂涂层悬浮液通过将IBAT抑制剂、羟丙基甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠在水中混合而制备，并采用合适的涂层机喷洒到具有结肠释放层的片剂核上。最后，将羧丙基甲基纤维素和聚乙二醇的保护性涂层溶液采用合适的涂层机喷洒到片剂上。实施例20制备具有以下组成的考来维仑结肠释放片剂：将考来维仑盐酸盐、微晶纤维素和胶体二氧化硅混合并与溶解于水中的羟丙基甲基纤维素一起造粒。将颗粒物干燥并与硬脂酸镁混合而压制成片剂。将直链淀粉、Eudragit100、柠檬酸三乙酯和甘油单硬脂酸酯溶解于合适溶剂中并采用合适的涂层机喷洒到片剂核上。

权利要求：1.结构式II的化合物或其药用盐用于生产用于预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物的用途：其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHOHCH3、-CH2SCH3或-CH2CH2SCH3。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述结构式II的化合物选自由以下各项组成的组或者它们的药用盐：1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-羧甲基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N'-S-1-羧乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-R-1-羧基-2-甲硫基乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-R-1-羧基-2-甲硫基乙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-R-羟丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丁基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧乙基氨甲酰基]苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N'-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧乙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧基-2-甲基丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂；和1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂。3.根据权利要求1所述的用途，其中所述结构式II的化合物是1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂或其药用盐。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述结构式II的化合物是1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂或其药用盐。5.化合物1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂或其药用盐用于生产用于预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物的用途。6.化合物1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂或其药用盐用于生产用于预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物的用途。7.包含结构式II的化合物或其药用盐的药物组合物用于生产用于预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH的药物的用途：其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHOHCH3、-CH2SCH3或-CH2CH2SCH3。8.结构式II的化合物或其药用盐和熊去氧胆酸用于生产用于在预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH中同时或按序给药的组合物的用途：其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHOHCH3、-CH2SCH3或-CH2CH2SCH3。9.结构式II的化合物或其药用盐和去甲熊去氧胆酸用于生产用于在预防和或治疗非酒精性脂肪性肝炎NASH中同时或按序给药的组合物的用途：其中M是CH2或NH；R1是H或羟基；R2是H、CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CHCH32、-CH2CHCH32、-CHCH3CH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHOHCH3、-CH2SCH3或-CH2CH2SCH3。10.根据权利要求8或9所述的用途，其中所述结构式II的化合物是1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-α-[N-S-1-羧丙基氨甲酰基]-4-羟基苄基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,2,5-苯并硫杂二氮杂或其药用盐。11.根据权利要求8或9所述的用途，其中所述结构式II的化合物是1,1-二氧代-3,3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-N-{R-1'-苯基-1'-[N'-羧甲基氨甲酰基]甲基}氨甲酰基甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,5-苯并硫杂氮杂或其药用盐。

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